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在生物技術領域，我們每年都能見到令人振奮的創新突破。而說到近些年的熱點，RNA療法無疑是其中之一。從作用機理上看，廣義的RNA療法包括了RNA干擾（RNAi），或是靶向RNA的小分子藥物等直接手段，也包括了能夠間接影響RNA結構與功能的其他方法。為了向各位讀者朋友們介紹這片嶄新天地里的多種可能，藥明康德內容團隊將帶來“RNA技術”專題，在多篇訪談中，領略不同方向上的最新思考與成果。

在今天的這篇訪談中，我們將走近位于荷蘭的生物技術公司InteRNA。這家公司有著獨特的微RNA（miRNA）發現與功能驗證平臺，在管線中已經積累了一批臨床前miRNA候選療法，有望靶向癌癥發病與進展過程中的關鍵環節，從而治療癌癥。InteRNA的首席執行官Roel Schaapveld博士期望這些創新的RNA療法能夠帶來更強的療效，并減少潛在的藥物耐受。目前，其領先療法INT-1B3所定的主要適應癥為肝細胞癌。但研究人員們相信，由于不同癌癥發病過程中存在一定共通性，因此它也有望用于黑色素瘤、三陰性乳腺癌、以及非小細胞肺癌等疾病的治療。

藥明康德：Schaapveld博士您好，很高興有機會與您聊聊最新的一些進展。InteRNA是一家著重開發RNA療法的公司。在您看來，基于RNA的療法，與基于DNA的療法之間，有些怎樣的區別？

Roel Schaapveld博士：RNA療法能利用人體細胞的內在運作機制，改變特定基因的表達，從而產生一系列潛在的治療效果。它具有很高的靈活性，甚至可以靶向先前無藥可治的靶點。需要注意的是，RNA療法是一個很廣闊的領域，有著多種不同的方法。根據方法的不同，我們可以使用mRNA，反義RNA，小干擾RNA（siRNA），小激活RNA（saRNA），來靶向一個特異的蛋白，或者使用miRNA來靶向一系列蛋白。

我們通常意義上所說的DNA療法，其實包括了基因療法，或是其他的基因編輯技術。它們的主要目的是修復失去正常功能的基因，或是重新引入具有完整功能的基因，來生產功能性蛋白質。這些方法目前主要應用于罕見病領域，而且永久改變人類基因組的風險比較高。

與DNA療法相比，RNA療法的應用更為多樣，但穩定性和遞送方式等問題也限制了它的開發。在過去幾年里，我們已經見到了這一領域的快速發展，也找到了不少新的解決方案。最近，FDA/EMA對一些反義RNA和siRNA療法的批準，就提供了最好的例證。這些RNA療法在小分子藥物與抗體類藥物之外，代表了一種全新的藥物類型。

藥明康德：關于RNA療法治療疾病的潛力，我們已經了解了多少？

Roel Schaapveld博士：RNA療法領域在過去10年里發展迅速，但就像任何一個新興療法一樣，我們依舊有不少需要學習和理解的地方。目前我們已經知道，RNA療法有著高療效，高靈活性，可高度定制，生產快速，成本可控等優勢。基于這些，RNA療法無疑還會繼續發展，然后讓我們對它的影響與潛力有越來越深的理解，也讓我們知道它能怎樣影響各種各樣的疾病。

藥明康德：目前哪些RNA技術處于領先地位，他們分別能治療哪些疾病？

Roel Schaapveld博士：RNA療法領域目前占主導地位的是RNAi技術與mRNA技術。因為這些技術有望治療包括癌癥、糖尿病、艾滋病、肺結核、以及特定的心血管疾病，許多公司對這些技術展現出了興趣，也帶來了多款獲批的藥物。比如Spinraza就是一款反義的寡核苷酸療法，能夠直擊脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的遺傳病因，并讓人體內的備份基因SMN2產生更多具有功能性的蛋白質。而Onpattro則是一款siRNA療法，能夠降低突變TTR蛋白的表達，治療一種叫做遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）的疾病。

目前的許多研發則集中在傳染性疾病和腫瘤上，因為它們在全球有著流行性，代表了未竟的醫療需求。RNAi技術與mRNA技術依舊有它們的用武之地，許多公司也在嘗試用它們來激活免疫系統，對抗特定的靶點。而與傳統意義上的RNAi技術不同，微RNA（miRNA）有望一次靶向多條疾病相關通路里的多個靶點。這對于癌癥這樣的多基因疾病來說，可能會帶來濃縮在一款藥物里的“組合療法”。

miRNA可能同時靶向多種信號通路（圖片來源：InteRNA公司官網）

藥明康德：為了讓RNA技術能成為更有效的藥物，您認為我們還需要怎樣的科學突破？

Roel Schaapveld博士：RNA的化學結構很容易降解，在人體內尤其如此。因此我們需要增強RNA的穩定性，并優化其遞送策略，以針對特定的靶向組織與細胞，這是RNA療法領域目前的兩大側重點。在InteRNA，我們高度重視這兩個方向，也取得了一些好結果。目前，我們找到了能夠讓RNA穩定的修飾方法，也找到了可靠的遞送技術。它們合在一起，有望帶來具有高度潛力的候選療法。

藥明康德：先前您也提到，RNA療法代表了一種全新的藥物類型。您怎么看待它在未來癌癥治療中的重要性？

Roel Schaapveld博士：長久以來，癌癥療法的研發遵循的是“通用”原則。但篩查技術的進步告訴我們，沒有兩個人的腫瘤在突變水平上是完全一致的，這對腫瘤的耐藥和免疫逃逸其實有著決定性的影響，因此現在的許多癌癥，生存率和緩解率都很差。如果能靶向癌癥的多個關鍵源頭，就有望有效對抗腫瘤的異質性。從這個角度看，RNA療法有其獨特的優勢。另外對于流感這樣快速變異的疾病，RNA療法用同樣的策略，一樣可以有效治療。

藥明康德：經過20多年的研究，首個RNAi療法在2018年獲批上市。接下來的5年里，RNA療法領域會有怎樣的變化？

Roel Schaapveld博士：過去幾年，RNA療法領域的發展可謂是洶涌澎湃。但從miRNA領域上看，由于過度樂觀，已經有不少公司過早地將它們的產品推進到臨床，并遭遇了滑鐵盧。目前，科學界的共識是：如果想要開發針對多種類型癌癥的療法，那么與其敲除單個基因，我們應該靶向特定通路里的多個要素。基于目前臨床開發中的多個有潛力的產品，我預計在接下來的幾年里，會看到更多的成功故事。

藥明康德：您能為我們的讀者朋友們介紹下InteRNA的技術嗎？

Roel Schaapveld博士：InteRNA正在開發治療多種癌癥類型的miRNA單藥療法。我們的領先產品INT-1B3已經彰顯出了有效的免疫激活，并帶來了腫瘤體積的縮小，以及長期的免疫反應。這些臨床前試驗顯示的安全性和抗腫瘤效果表明，INT-1B3有潛力成為一種新型療法。我們的目標是在今年晚些時候將其推進到臨床，治療肝癌和三陰性乳腺癌。同時，我們也將繼續推進miRNA的研發管線，治療其他的癌癥。

藥明康德：作為一類新興的療法，RNA療法在監管和生產上是否會有新的挑戰？

Roel Schaapveld博士：Spinraza和Onpattro已經為我們鋪平了監管流程的道路。RNA療法還是一個比較年輕的領域，我們也正與意見領袖和監管部門在早期進行積極討論，尋找最佳的前進道路。當然，我們目前還處于早期開發階段，所以還不能預見所有在監管上的挑戰。

在生產方面，我們從2008年起就在開發這一技術，目前已經積累了比較多的經驗。通過解決過去遇到的挫折，我們現在能顯著提高miRNA療法的穩定性，并根據不同的組織，對其遞送策略進行優化。

藥明康德：在您看來，InteRNA的下一個里程碑會是什么？

Roel Schaapveld博士：我們的短期計劃是在2019年完成GLP毒性研究，將領先候選療法INT-1B3推進到臨床階段，測試它在實體瘤中的療效。這對于InteRNA的發展是重要的里程碑，也能讓我們有機會進一步探索miRNA療法的更多可能。

藥明康德：非常感謝您的分享。最后一個問題，您認為RNA療法在多久之后會成為主流？

Roel Schaapveld博士：預測RNA療法的未來并不容易，但我想說在Spinraza和Onpattro獲批后，RNA療法已經吸引了足夠多的注意。因此，RNA療法已經處于生物技術產業的聚光燈下，有望給許多疾病帶來潛在的收益。只有時間能夠證明RNA療法是否會成為主流。但總體來看，越來越多的公司正希望駕馭RNA的潛力，治療目前缺乏有效治療方案的疾病。

來源：藥明康德