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作者：蒲公英 來自：蒲公英

有一個很具體的問題，在蒲公英小五班微信群討論的熱火朝天，雖然最后也沒有明確結論，但給我們帶來一些思考：同樣一個情景下，同樣一個問題，不同的企業人員，不同的GMP檢查員，給出了不一樣的解釋和結論，對同一件事情產生不同理解的根源在什么地方？

問題描述：

大容量注射劑，在同一配液罐里的藥液是否可以同時用兩臺灌裝機同時灌裝，然后用同一個滅菌柜滅菌？

基于此問題，補充2個條件：
1、灌裝的產品是同一個規格。
2、灌裝的設備是同樣的設備。

我沒有任何大輸液的生產經驗，也不熟悉大輸液的流程，但是從邏輯上理解，我覺得可以從下面幾個方面進行分析：

1、符合GMP法規

GMP附錄一《無菌藥品》第六十條，關于無菌藥品批次劃分的原則（一）
大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批，同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯。

根據這一條款理解：上述問題來自于一個配液罐，符合批次要求，也進行了滅菌，也是同一設備滅菌，唯一的區別在于“一配二”，即兩臺同樣的灌裝機后，進入同一個滅菌柜滅菌。

那么，關注的焦點應該就在于：1、兩臺灌裝機的灌裝量，灌裝結果是否能夠一致？2、每一個灌裝機出來的，是否還具有可追溯性？

先說灌裝機的一致性：兩臺灌裝機來自同樣的廠家、同樣的規格型號....什么都是一樣的，而且也應該經過DQ／IQ／OQ等各種Q的測試，理論上肯定是這些Q都被認可合格了才能進入正式生產，所以，是不是可以認為兩臺設備的一致性是符合要求的？（當然，為了驗證而驗證，編造數據的另當別論）

再說灌裝后的追溯性：既然是灌裝之后進入滅菌，應該是輸液已經進入包裝了，不同的灌裝機通過辨識標示，解決追溯，也不是問題。

聽起來，好像符合GMP啊，為什么符合GMP，還會有各種各樣不同的理解呢？當然，符合GMP僅僅是最低標準，更多還是要從風險上去評估分析。

有人說：要亞批管理，并在滅菌時能有效區別。
有人說：只要能追溯，上面做法完全沒問題。
有人說：我們公司就是這么做的，兩臺軟袋灌裝同時，一臺上面印A，另一臺印B。
有人說：即使你做過驗證了，兩臺設備也可能會有差異的。
還有人說：就怕檢查員尺度不一樣，你和A檢查員探討同意，但是B來了不同意，企業還是死。

更多探討，觀點各異，最后似乎還是落在：最好到當地省局咨詢一下，看看監管部門老師怎么說？（其實：監管部門一般不會告訴你行或者不行，所以也很難問到您想要的答案）

針對這個問題，我也好奇詢問了幾個專家和檢查員，不同的人給了不同的理解：有人說行，有人說不行，還有人說不建議這樣做?？此坪唵蔚膯栴}，還挺復雜；說是復雜的問題，似乎又很簡單。

我相信，很多制藥企業都會面臨很多類似的情況，一個很具體的問題，因為對GMP和風險的理解不同，檢查員的尺度不同，會產生不同的結果和要求，這些問題，在現實中困擾著很多的企業，也值得我們思考：同樣一個GMP，同樣的情景，為什么會產生那么多的“不同理解”，問題的根源到底在哪？

再回到問題本身，不管企業是出于何種原因和目的，沒有一對一的進行灌裝，但現實情況已經這樣，企業一定也為此問題產生困擾，符合GMP條款，僅僅是最低要求，所以無論行還是不行，風險在哪里，風險有多少？還求各位有實踐經驗的專家留言給予指點。

以下是摘自論壇部分回復：

其設計兩臺灌裝機進行灌裝的目的不得而知，撇開追溯問題不談，廠房設計和生產管理的難度都已經很大了，如果再加上追溯難度就會更大。不知道他們的批量到底有多大，目前一臺灌裝機的應該可以滿足生產需求。另外工藝管道的設計要求也不簡單。整體來看還是不采用的好。如果已經沒辦法回頭，這個車間的主任不好做，管理不到位確實會帶來許多問題。

至于是否做亞批管理，個人認為還是有必要的，萬一產品出現異常，我們可以追溯是哪臺設備造成的，便于生產的改進和優化，同時可以將成本降到最低。做亞批的目的是針對有異常情況的。

魚骨圖單獨帖上來：


同學丙的觀點：
以下針對合——分——合的說法，亞批之后不再合批實際上就是兩個批號管理了，很多問題也就不存在了。
GMP中對批定義選擇以終混作為劃分，隱藏在背后的是批內產品質量屬性的一致性，從這個角度來說，多個灌裝機即使是相同的、驗證的，無疑是不利于批次的產品一致性的，如果兩臺可行，三臺呢，更多臺呢？雖然實際很難遇到，但是理論上就很難回答清楚。其次，這種操作讓過程變復雜了，增加了人為差錯的可能性，比如標識、亞批批號管理、中控測試、留樣等。最后，生產運行的管理是否也有影響？比如得率、物料平衡的計算和解釋等。
我比較認同雖然看似不違背GMP，但GMP是最低要求，而不是最高要求，從避免混淆、差錯，保證產品質量一致性的角度來說，這不是應當提倡的。個人看法。

同學丁的觀點：
1.如果從灌裝機分開按亞批生產，那后續的滅菌、燈檢、包裝按亞批管理風險比較小，可以分開時段或區域管理；
2.如果分裝按亞批，滅菌等步驟合起來，那企業就應考慮兩臺灌裝機使用過程的不一致而導致的整批產品放行，而不能按亞批放行。罐裝過程還是有很多差異，如罐裝機故障、氣密性、終端濾芯的安裝等

同學X的觀點：
困境還是在于檢查員的GMP風險管理認知深度！所企業在做某項工作時，第一考慮的不是交件事本身對產品質量風險，而是把檢查員會怎么看這個事當成了最高風險。

同學H的觀點：
有實踐經驗的專家怎么看不重要，關鍵是檢查員怎么看

同學D的觀點：

兩臺設備肯定存在差異，但經過驗證這種差異是可以接受的，兩臺設備生產出來的產品印有袋碼是能完全區別的。國內大型輸液企業都是一個配制罐帶兩臺，三臺印刷制袋灌裝一體機，沒聽說誰被否決了。

同學W的觀點：

如果AB灌裝機用紅綠蓋區別，滅菌用同一臺設備沒事，在最后包裝之前，建議用分揀機分出紅蓋綠蓋產品分別包裝，實現亞批的管理。誰讓你灌裝機一開始就不匹配呢，總要為最初的不當設計付出代價

同學L的觀點：

我也沒搞過大輸液，但上述風險考慮是沒問的。我們倒退一下生產，生產結束后會出現三種結果，一、生產結束后，再做相關硬件確認時，發現某一條線出現了問題，異常情況。二、生產結束設備未出現問題，檢驗出現了問題，異常情況。三、生產設備未出現問題、檢驗未出線問題，上市銷售出現了不良反應。基本差不多吧！
如果是我管理的話，通過概率或人為分析，包括成本考慮，只有出現上述問題，整批銷毀或者召回。如果分成亞批管理的話，只銷毀或召回亞批即可。
我的主觀點是不建議兩臺灌裝機和實現亞批管理。
不建議的理由：我只見過一條玻瓶輸液生產線，所有的想法就是基于這條線的實際情況給予的，說實話兩臺灌裝機，我不知道他要生產什么樣的產品，多大規格，灌裝機的能夠達到什么樣的速度、配液罐是多大的，但是要是施行亞批管理，潔凈區的空間會相當大，壓差控制其實都是一個頭疼的問題，為了包裝亞批管理，一般區的空間也要足夠，真到實際生產的時候，有可能控制不住混淆。

而且兩臺灌裝機對應幾臺洗瓶機，如果一臺的話，洗瓶的質量都存在風險，如果兩臺洗瓶機，那么潔凈區的空間還會加大，想想滿腦子汗，洗瓶機的速度越快，洗瓶的質量越是個問題，而且大容量注射劑未清洗的玻瓶實際上還是滿臟的。

專家檢查也是考慮生產過程中的產品安全性的問題，如果這么考慮或管理應該就符合和監管要求了吧。我肯定就屬于前者，按整批考慮，不然后續管理太麻煩，成本太高，檢驗成本增加，包裝、銷售、發運都是問題，但出現的概率很小。