雷帕霉素(rapamycin)是移植抗排斥藥物,這種藥物對患有線粒體缺乏這一病癥的實驗小白鼠有意想不到的功用,而線粒體是細胞中的“發電機房”。患有亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh syndrome)的兒童,其腦損傷嚴重, 肌肉無力,缺乏協調性和肌肉控制力,體重驟降,并經常性死于呼吸衰竭。
亞急性壞死腦脊髓?。↙eigh syndrome)通常在出生的前幾年被確診。被感染的兒童很少能活過6到7歲。這一病癥可能是由多種不同的潛在因素所導致,目前仍無有效的治療方法。
華盛頓大學的研究員在科學快訊(Science Express)的報道中稱,他們發現使用雷帕霉素(rapamycin)治療患有亞急性壞死腦脊髓病(Leigh syndrome)的實驗小白鼠時,這種藥物可以極大地提高生存幾率,延緩疾病惡化,減少腦部炎癥并防止腦損傷。
經過藥物治療的小白鼠,其呼吸基本順暢,也沒有將四肢緊扣在身上,或者類似此類腦部病變的姿勢出現。與未經過藥物治療的小白鼠不同的是,這些治療過的小白鼠可以在小型的滾動玩具中保持平衡和跑步。作者提到,經過治療的小白鼠,其壽命平均值和最大值都顯著延長。
患有這種疾病的小白鼠,其壽命平均值一般為50天。而經過治療的雄性小白鼠的壽命平均值為114天,雌性小白鼠為111天,存活時間最長的小白鼠其壽命為269天,比未經過治療的小白鼠壽命的三倍還要多。
華盛頓大學病理學助理教授,也是本論文的首要作者,Matt Kaeberlein博士稱,“我們很激動,因為這一研究結果對患有相關線粒體疾病的兒童的治療方法有潛在的影響。相同的干預策略也可以應用于其他類型的線粒體疾病,以及由線粒體功能障礙引起的其他癥狀。
線粒體缺乏會減少細胞的可用能量。這一損耗可能損害或者破壞一些對人體至關重要的組織。癥狀和病情的嚴重程度取決于感染細胞的類別,但是大多數情況下,線粒體功能障礙可導致人體多個器官系統不能正常運行。
先不說某種特定的線粒體疾病,這類疾病的大多數都是由基因缺陷所引起。線粒體的減少或者功能失調同時還會引起許多常見的健康問題,包括一些心臟病、癌癥、以及隨著年齡的增長肌肉、神經和大腦退化等。
Kaeberlein的研究中心是延長壽命的因素,他多年致力于研究雷帕霉素(rapamycin)在延緩衰老方面的作用。就像控制卡路里的飲食方式一樣,此藥物通過抑制mTOR而產生作用。mTOR是mechanistic target of rapamycin的縮寫。
Kaeberlein表示,“這項研究表明,這一藥物對mTOR的抑制很可能對線粒體以及細胞內能量制造有重大影響。同時,我們也知道雷帕霉素(rapamycin)有延緩衰老的作用。我們不知道的是,雷帕霉素(rapamycin)對線粒體的作用,是否是其在延緩衰老及其相關疾病的作用的一部分。”
在研究小白鼠衰老及壽命的同時,Kaeberlein以及他實驗室的同事決定研究有關雷帕霉素(rapamycin)對患有嚴重的線粒體缺陷的小白鼠的作用。華盛頓大學生物化學教授Richard Palmiter博士,同時也Howard Hughes醫學研究所的研究員,他是轉基因小鼠模型的早起發起人之一,此次患有亞急性壞死腦脊髓病(Leigh syndrome)的白鼠模型也是由他帶領的實驗室制作的。研究小組成員包括,來自西雅圖兒童醫院麻醉科和疼痛醫學的Philip G. Morgan博士和Margaret M. Sedensky博士,他們都對線粒體疾病患者有研究。首席科學家是來自華盛頓大學病理學系的Simon C. Johnson。
發現了這一藥物在治療和提升存活率方面意想不到的作用之后,研究小組通過對經過藥物治療和未經過藥物治療的白鼠的100多種代謝物(細胞構成以及產生能量的中介物質),來更好地查看該藥物對線粒體的作用。該小組還觀察到,經過治療的白鼠似乎消耗了更多的氨基酸和脂肪作為能量源,而不是糖分和葡萄糖。這使得葡萄糖分解的副產品在體內聚集,包括乳酸鹽。這些副產品有時是有毒性的,并且在亞急性壞死腦脊髓病(Leigh syndrome)患者中含量較高。
Kaeberlein還說道,“雷帕霉素(rapamycin)并沒有大幅度地改變線粒體的組成。相反,小白鼠似乎通過轉換新陳代謝的方式跳過了線粒體缺陷。然而,我們還不能解釋藥物到底是如何解救這些患有亞急性壞死腦脊髓?。↙eigh syndrome)的小白鼠的。”
因為這項研究還只是針對小白鼠,下一步才是雷帕霉素(rapamycin)在亞急性壞死腦脊髓病(Leigh syndrome)患者身上的功效。美國食品和藥物管理局(FDA)已通過了雷帕霉素(rapamycin)在多方面的用途,包括防止移植器官排異以及治療罕見的癌癥等等;然而,這一藥物也有副作用,所以限制其運用于兒童。Kaeberlein比較樂觀。 然而,即使雷帕霉素(rapamycin)最終不能有效地治療亞急性壞死腦脊髓?。↙eigh syndrome),這項研究成果也將為這一致命疾病治療方法的研究鋪平道路。