作者 北京大學醫(yī)學部 莊輝
莊輝教授
慢性乙型肝炎（慢性乙肝）治療的最終目標是預防和減少肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌（肝癌）的發(fā)生，提高患者的生活質量。
由于慢性乙肝病程較長，需要較長時間的抗病毒治療，才能使病情減輕或逆轉；同時目前口服抗乙肝病毒的核苷（酸）類似物只作用于乙肝病毒（HBV）逆轉錄酶，抑制HBV復制的逆轉錄過程，而對HBV進入肝細胞、從肝細胞釋放、HBV的復制模版共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）等不起作用，而后者在肝細胞核內存活時間較長，因此，如用核苷（酸）類似物時間不足夠長，停藥后，慢性乙肝可能復發(fā)。
目前，應用核苷（酸）類似物治療慢性乙肝有3種情況：①終生治療，如肝硬化患者等；②長期治療，如多數(shù)乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性和陰性患者等；③有限療程治療，如部分HBeAg陽性患者達到HHeAg血清學轉換后，再鞏固治療一段時間后有可能停藥。但即使是有限療程，也需要至少2年以上的抗病毒治療。因此，應用核苷（酸）類似物長期治療慢性乙肝過程中，必須考慮長期用藥的安全性、耐藥的發(fā)生以及治療效果。
美國、歐洲和亞太肝病學會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，初治患者應選擇強效、耐藥發(fā)生率低的藥物，即恩替卡韋和替諾福韋酯作為優(yōu)選或一線單藥治療。
我國指南也建議，“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強且耐藥發(fā)生率低的藥物”。初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥發(fā)生率、減少耐藥相關的并發(fā)癥，同時毋需在治療前進行基因型耐藥檢測，減少治療監(jiān)測的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關成本。因此，了解替諾福韋酯和恩替卡韋長期治療慢性乙肝的安全性、耐藥發(fā)生率和療效極為重要。但替諾福韋酯在我國尚未上市，在歐美等國于2011年上市，其長期治療慢性乙肝的資料較少。因此，本文僅對恩替卡韋長期治療慢性乙肝的安全性、耐藥發(fā)生率和療效進行簡要綜述。
安全性
ETV-901（AI463901）是一項累計的開放性長期隨訪研究，包括恩替卡韋的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，如ETV-005、ETV-007、ETV-014、ETV-015、ETV-022、ETV-026、ETV-027、ETV-038、ETV-048和ETV-079研究的病例，以及2例直接入組的慢性乙肝病例，共計1051例，研究目的是了解恩替卡韋長期治療的安全性。
該1051例慢性乙肝患者應用恩替卡韋中位治療時間為184周。常見的不良事件發(fā)生率≥10%，主要是上呼吸道感染、頭痛和咽喉炎。多數(shù)不良事件為輕度到中度，19%（203例）患者發(fā)生3~4級不良事件，僅4%（45例）被認為與恩替卡韋有關。1%（14例）患者因不良事件而停藥。在治療過程中，3%（32例）患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，其中25例（78%）與HBV DNA下降>2 log10 copies/ml有關。
我國隨訪1766例應用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者，治療192周時嚴重不良事件發(fā)生率和因不良事件而停藥率均<1%。可見，用恩替卡韋長期治療慢性乙肝患者的嚴重不良事件、因不良事件而停藥及ALT升高的發(fā)生率均較低。
耐藥發(fā)生率
由表1可見，意大利、日本和中國香港隨訪恩替卡韋長期治療慢性乙肝患者的耐藥發(fā)生率低，僅為0.4%~1.2%。
治療效果
恩替卡韋長期治療慢性乙肝患者療效見表2。
日本研究者對472例用恩替卡韋治療和1143例未治療的慢性乙肝患者隨訪5年，結果顯示，治療組肝細胞癌（HCC）累計發(fā)生率為3.7%，未治療組為13.7%，兩組有顯著差異（P<0.001）（圖)。
