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委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)是社會最大限度充分利用資源的一種商業(yè)模式，也是降低藥品生產(chǎn)成本的一種方式，在國際上得到越來越廣泛的應(yīng)用。新版GMP對委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)從技術(shù)層面上作出與國際上的相關(guān)要求基本一致的規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范我國藥品的委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)行為，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量在新版GMP頒布之后，為了進(jìn)一步加強(qiáng)藥品委托生產(chǎn)審批和監(jiān)督管理工作,國家藥監(jiān)總局發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》（2014年第36號），我們在執(zhí)行實(shí)施委托生產(chǎn)時，需一并遵照執(zhí)行。

另外，國家為了鼓勵研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員積極創(chuàng)制新藥，優(yōu)化配置產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)和資源，提高產(chǎn)業(yè)集中度，避免重復(fù)投資和建設(shè)。在2016年5月26日，由國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《藥品上市許可持有人試點(diǎn)方案》，開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，并在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、四川等10個?。ㄊ校┰圏c(diǎn)實(shí)施。

其中，明確了持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品（麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、預(yù)防用生物制品、血液制品除外）。

《藥品上市許可持有人試點(diǎn)方案》實(shí)施至2018年11月4日，我們應(yīng)該密切關(guān)注該方案對藥品委托生產(chǎn)的影響，抓住時機(jī)，順勢而為，快速推進(jìn)企業(yè)發(fā)展。

01原則

新版GMP對委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)僅規(guī)定了技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法還需參照國家局在其他辦法中更明確的要求執(zhí)行，如《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等。

新版GMP第二百七十八條明確了委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的管理目標(biāo)與基本原則。強(qiáng)調(diào)了委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的各項(xiàng)活動，應(yīng)在書面合同的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

在《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令14號）中，同樣要求委托生產(chǎn)藥品的雙方應(yīng)應(yīng)簽署合同，內(nèi)容應(yīng)包括雙方的權(quán)利與義務(wù)，并具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制等方面的權(quán)利與義務(wù)，且應(yīng)當(dāng)符合同家有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。

但其中的第二十四條：“藥品委托生產(chǎn)的委托方應(yīng)當(dāng)是取得該藥品批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)。”隨著藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的開展，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員也可以作為藥品注冊申請人，提交臨床申請、提交藥品上市申請，取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號后，委托持有與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。

參照藥品監(jiān)督管理辦法及其他相關(guān)法規(guī)要求，血液制品、疫苗制品、中藥無菌制劑的提取不得委托加工這一點(diǎn)是明確不變的。 

委托生產(chǎn)應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，對未經(jīng)批準(zhǔn)擅自委托加工所生產(chǎn)的藥品會被按假藥處理。

另外，委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求（見第二百七十九條）。企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)過程中的變更控制，按照變更管理程序的要求對委托生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)迸行評估，明確委托生產(chǎn)行為是否符合法規(guī)要求，是否能夠確保委托生產(chǎn)品種的質(zhì)量。

02委托方

新版GMP提出委托方對受委托進(jìn)行質(zhì)量評估的管理要求，已確保受托方具有相應(yīng)的資質(zhì)和資源條件（見第二百八十條）。  

委托生產(chǎn)中的受托方應(yīng)為藥品生產(chǎn)企業(yè)，具有藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP認(rèn)證證書，經(jīng)許可和認(rèn)證的生產(chǎn)范圍中應(yīng)包括受托生產(chǎn)的劑型或品種。 

委托檢驗(yàn)中的受托方受托方如果是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)具有藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP認(rèn)證證書；受托方為第三方實(shí)驗(yàn)室的，應(yīng)具有國家權(quán)威部門發(fā)放的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可證書(CNAS證書和CQC證書)和計量認(rèn)證合格證書等。 

委托方應(yīng)對受托方資質(zhì)、條件、管理水平進(jìn)行審核，并出具現(xiàn)場考核記錄和評估報告。

委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的辦理，一定要符合藥品注冊等國家相關(guān)規(guī)定，委托方應(yīng)該毫無保留地提供所有必要的技術(shù)資料，以便受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問題，包括產(chǎn)品或操作對受托方的環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害（見第二百八十一條）。

對委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)全過程監(jiān)督的責(zé)任主體是委托方（見第二百八十二條），根據(jù)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法規(guī)定：委托方負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和銷售。委托方應(yīng)對受托方生產(chǎn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，監(jiān)督方式可采取現(xiàn)場跟蹤、抽查、遠(yuǎn)程電子監(jiān)控等方式。 

委托生產(chǎn)的藥品應(yīng)是生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠、市場需要的，有中國標(biāo)準(zhǔn)的品種，委托方應(yīng)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見第二百八十三條）。 

在具體實(shí)施過程中，委托方應(yīng)進(jìn)行完善技術(shù)研究工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)開展生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備變更對產(chǎn)品工藝影響的研究，委托方應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果為受托方提供合理的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)，以有效指導(dǎo)受托方生產(chǎn)。還應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 

在產(chǎn)品工藝或檢驗(yàn)儀器發(fā)生變更后，應(yīng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證和比對，其中驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)包括鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、制劑中有效成分含量測定、溶出度、釋放度等內(nèi)容。應(yīng)對受托方每年生產(chǎn)的前三批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，同時應(yīng)積累多批次產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，便于考核受托方生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。

03受托方

新版GMP提出了委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)中的受托方必須具備的條件：要有足夠的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗(yàn)及人員，以滿足委托生產(chǎn)/檢驗(yàn)工作的要求（第二百八十四條）。強(qiáng)調(diào)了委托方的物料、產(chǎn)品不挪作他用（第二百八十五條）。另外，特別提出了受托方對委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)風(fēng)險控制的管理要求（第二百八十六條）。

具體實(shí)施時，受托方一定要建立好委托生產(chǎn)所涉及的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的出入庫臺帳，確保與委托生產(chǎn)產(chǎn)品批次批量一致。做好委托檢驗(yàn)物料與產(chǎn)品的接收、發(fā)放、檢驗(yàn)、報廢等記錄與臺帳，確保用于預(yù)定用途。同時，加強(qiáng)風(fēng)險管理意識，不從事不利于委托生產(chǎn)及檢驗(yàn)的行為。 

總之，受托方應(yīng)建立完善的管理機(jī)構(gòu)，配備足夠數(shù)量的管理人員與專業(yè)技術(shù)人員，若屬于委托生產(chǎn)，應(yīng)對該產(chǎn)品的工藝、生產(chǎn)程序、質(zhì)量要求和設(shè)備操作進(jìn)行培訓(xùn)。若屬于委托檢驗(yàn)，應(yīng)對該物料與產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行培訓(xùn)。應(yīng)主動要求委托方對人員進(jìn)行必要的作業(yè)指導(dǎo)和監(jiān)督。 

在進(jìn)行委托生產(chǎn)操作時，受托方應(yīng)主動開展與委托生產(chǎn)相關(guān)的確認(rèn)和驗(yàn)證工作，確保委托生產(chǎn)的產(chǎn)品符合委托方標(biāo)準(zhǔn)要求并可在符合GMP要求的廠房內(nèi)能連續(xù)生產(chǎn)出符合委托方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)期要求的產(chǎn)品。

要嚴(yán)格物料管理，從供應(yīng)商審核、確定，原輔料、包裝材料的采購、驗(yàn)收、倉儲、養(yǎng)護(hù)必須有完善的流程和標(biāo)準(zhǔn)，并得到委托方批準(zhǔn)且有確認(rèn)記錄。 

要嚴(yán)格按GMP和產(chǎn)品工藝要求組織生產(chǎn)，生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動要符合相關(guān)法規(guī)和委托方要求。 

對完成生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)按委托方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，產(chǎn)品合格并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核該批產(chǎn)品生產(chǎn)過程的記錄符合規(guī)范。 

在委托生產(chǎn)全過程中要注重風(fēng)險管理，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險評估，特別是從事高風(fēng)險產(chǎn)品的委托生產(chǎn)，在生產(chǎn)力求避免差錯，做好糾正、預(yù)防措施，避免和減小偏差，避免污染和交叉污染的情況發(fā)生并做好所有記錄。 

在接受委托生產(chǎn)中，如因工藝和生產(chǎn)需要，對廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、工藝、檢驗(yàn)方法等變更時，應(yīng)報請委托方批準(zhǔn)并做確認(rèn)和驗(yàn)證或持續(xù)穩(wěn)定性考察。

04合同

在委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)正式實(shí)施前，委托方和受托方之間必須簽訂書面合同，明確約定各自的職責(zé)。 

為了確保委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)和各項(xiàng)工作符合藥品生產(chǎn)許可與藥品注冊的相關(guān)要求，新版GMP第二百八十七條提出了委托方與受托方合同編制的基本原則。如簽訂合同內(nèi)容、簽訂合同的人員要求、合同審批等管理要求。提出合同中應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托生產(chǎn)放行責(zé)任落實(shí)的管理要求（見第二百八十八條）。 

委托生產(chǎn)出的每批產(chǎn)品的放行人可以是委托方也可以是受托方，責(zé)任人由雙方自行約定，但要確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。最終的質(zhì)量責(zé)任是在委托方。 

另外，在第二百八十九條中強(qiáng)調(diào)了合同雙方的事權(quán)劃分，在委托生產(chǎn)的合同中要明確有關(guān)對物料管理的責(zé)任；在委托檢驗(yàn)的合同中要明確受托方的取樣方式。 

新版GMP第二百九十條明確指定了相關(guān)生產(chǎn)與質(zhì)量記錄由受托方管理保存，即批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、發(fā)運(yùn)記錄、樣品留樣觀察等記錄及樣品，均同正常生產(chǎn)產(chǎn)品同等對待。但委托方有權(quán)隨時調(diào)閱或檢查，尤其是在出現(xiàn)投訴、懷疑產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時，以便于委托方對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行分析與評價。 

此外，在委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的合同中，要對受托方有無條件接受委托方檢查或質(zhì)量審計的義務(wù)作出明確（見第二百九十一條），委托檢驗(yàn)的合同中還需明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門的檢查。 

在這幾年新版GMP的執(zhí)行當(dāng)中，大家應(yīng)該已經(jīng)注意到，其中有關(guān)委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)的要求，只解決了如何按GMP要求規(guī)范進(jìn)行委托的問題，并不涉及知識產(chǎn)權(quán)，也不涉及哪些產(chǎn)品的生產(chǎn)或檢驗(yàn)可以委托這類政策性問題，這就需要企業(yè)一定要關(guān)注與之相關(guān)的法規(guī)政策，確保委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)工作合規(guī)且自身利益得到保證。 

作者：時立新，本文作者供職于江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司。