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病毒載體和能夠激發顛覆性（Game-Changing）增長的治療性疫苗

疫苗生產是一個復雜多變的醫藥領域，預計未來幾年其收益將大幅增長。到2025年，該領域的市場收益預計將達到1000億美元（2011年僅為29億美元）[1]。預防性疫苗如兒童接種疫苗的需求將持續存在。病毒載體（如腺病毒）是在腫瘤的免疫治療和疫苗的交叉領域，具有良好的發展前景。2016年，探索“基于病毒載體治療病毒的疫苗”的有效臨床試驗超過700個，如逆轉錄病毒和牛痘（如下圖所示）[2]。

另一個值得關注的發展領域是溶瘤病毒，如IMLYGIC（TM），這是一種基因修飾的溶瘤病毒，用于治療初次手術后復發的黑色素瘤患者的不可切除的皮膚，皮下和淋巴結病變[3]。IMLYGIC于2015年被批準，是第一個被批準的此類療法藥物。

雖然這些創新藥對于患者護理來說具有重要意義，但由于生產工藝繁瑣且效率低下，生產過程中面臨許多挑戰。要了解如何解決目前疫苗生產工藝中的問題，首先要了解它們所面臨的挑戰。

疫苗生產工藝

現在所用的疫苗生產工藝是多年前開發的。科學家采用了經驗主義方法，這種方法有時會難以擴大規模或不能應用最具經濟性的生產工藝。目前針對較小患者群的基于病毒載體的疫苗價格較高但產量（volumes）較小，因此探索成本較低的疫苗生產方法勢在必行。利用疫苗生產的上游和下游技術的快速進步是其中一種解決方法。

傳統工藝的一個主要問題是未基于平臺技術，例如，通常依靠原有的細胞基質，流感疫苗的生產則依靠雞蛋制造人類抗體。許多細胞系對病毒繁殖非常有用。但是，它們尚未用于生產批準的疫苗，為了便于監管部門的審批，應對新細胞系進行安全記錄。考慮到安全性以及可規模化的高產量生產（high volumes），應優選無動物來源的細胞培養基（animal origin-free cell culture media）。另外，對于貼壁依賴型細胞（anchorage-dependent cells），培養成功與否取決于細胞生長的表面。貼壁細胞通常在轉瓶（roller bottles）或細胞工廠（cell factories）中生長，但這些技術難以規模化生產。在這種情況下，可以使用微載體。有了這些工具，通過最大限度地提高表面積-體積比，可以進行高產量生產。由于擔心交叉污染，監管部門不鼓勵使用轉瓶。這也推動公司轉向使用生物反應器的微載體系統。舊工藝不僅難以滿足現代需求，而且隨監管要求不斷增加，也難以保持其合規性。

早期疫苗工藝的另一個挑戰是使用離心分離或排阻色譜法（size-exclusion chromatography）進行凈化和拋光。雖然這些技術在凈化方面十分強大，但它們不易規模化。這個問題可以通過使用混合模式層析介質來解決（multimodal chromatography resin），例如GE公司的新型復合模式層析介質Capto? Core 700，允許在溢流通道中收集目標分子時有效捕獲污染物。Capto? Core 700樹脂可以提高速度并提高工藝的經濟性，這對疫苗生產至關重要，以降低生產成本，保持競爭力。

疫苗生產中的一次性使用設備

在生物制藥領域，一次性使用（single-use 或disposable）設備是指一次性使用后即可拋棄的使用物品或設備。生產一次性使用設備的技術被稱為一次性使用技術（single-use technology）。近年來，隨著該技術的不斷發展，已廣泛應用于生物制藥領域，并開始改變該領域的生產方式，產生了一系列一次性使用設備。生物制藥領域一次性使用設備主要包括一次性混合系統、一次性生物反應器、一次性純化系統及一次性灌裝系統[4]。使用一次性技術（single-use technology ，SUT）是提高規模化和生產工藝經濟性的一種有效方法。除了少數例外情況，如基于細胞的流感，大多數疫苗批生產范圍為100至500升，這使得SUT成為理想選擇。SUT的其他特性，如清潔要求的降低，批次周轉時間（turnaround time）的改善以及靈活性的提高也使其成為一種有吸引力的選擇。更快的周轉時間對專注于流感預防的人尤其有吸引力，因為它需要更快的開發速度，大規模生產和快速生產。雖然SUT所需耗材數量巨大，但占地面積較小且清潔要求較少帶來的成本節約可以彌補其高耗材數量。此外，建造不銹鋼設施可能需要三到五年的時間，而建造一次性設施的平均時間為12-18個月。時間縮短意味著成本節約，更重要的是，它大大降低了公司在需求確定之前預測容量的風險。

SUT還有助于多產品生產，這在疫苗行業中很常見，尤其是在小公司中。由于SUT與活病毒的生產有關，因此可以在一定程度上避免可能來自未充分清潔的不銹鋼設備的交叉污染。盡管如此，SUT不適用于生產工藝要求非常苛刻的化學條件的疫苗或任何具有大規模需求的藥物。

總之，疫苗生產正從實驗室工藝轉變為通過經濟性計算在生產早期進行合理設計。為解決世界各地多種人群的疾病預防問題，疫苗的規模化生產至關重要。利用SUT和現代樹脂技術相結合的方法，企業可以在多元化和不斷增長的市場中取得成功。

文章來源

https://www.biosimilardevelopment.com/doc/are-today-s-processes-efficient-enough-for-the-future-of-vaccine-and-viral-vector-production-0001