1、本解答內(nèi)容,僅可為解決實(shí)際問題時(shí)提供一個(gè)參考,不作為實(shí)施10版GMP的依據(jù)或判定原則;若有與國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處,均應(yīng)以法定機(jī)關(guān)的解釋為準(zhǔn)。任何具體技術(shù)問題的解決,都必須緊密結(jié)合自身實(shí)際并基于科學(xué),正確把握質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和方法,切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權(quán)問題、篇幅及時(shí)間等因素,答疑在可能條件下引用了美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)的一些要求,也一并供參考。
2、閱讀范例:
對(duì)所提問題,盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導(dǎo),但標(biāo)注的條款編號(hào)在內(nèi)容上不一定具備直接準(zhǔn)確的對(duì)應(yīng)性,這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下:
A、 TZ-312(十三):表示“通則第312條第十三款;
B、 FL1-71(二):表示“附錄1第七十七條第二款”;
C、 QT ,其他。不能獲得GMP規(guī)范對(duì)應(yīng)條款但屬于GMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。
3、本《答疑》將分次刊登在中國(guó)西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://m.chrk.com.cn/)?,F(xiàn)先登出《無菌藥品》部分,包括《通則》《附錄》等;《非無菌藥品》部分將在隨后登出。凡有援引者,務(wù)請(qǐng)注明出處并同時(shí)登出本《說明》。
4、聯(lián)系郵箱:cwmi2012@163.com,請(qǐng)注明單位,聯(lián)系人及聯(lián)系方式(郵箱)。
5、特別聲明:本解答發(fā)布后,我們收到了來自全國(guó)各地許多讀者的熱情支持與鼓勵(lì),同時(shí)也有讀者對(duì)一些問題建議做更具體細(xì)致的解答,為此,我們特請(qǐng)鄧海根老師對(duì)所有問題作了校審、完善,并及時(shí)進(jìn)行更新。
507、無菌藥品應(yīng)如何監(jiān)控中間產(chǎn)品的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況?非最終滅菌?最終滅菌?通常微生物檢測(cè)需要4-5天,而中間產(chǎn)品須當(dāng)天完成才能決定是否可以進(jìn)入下道工序。
答:在無菌藥品生產(chǎn)過程中,不管是非最終滅菌還是最終滅菌工藝,盡管中間產(chǎn)品的微生物檢測(cè)需要幾天的時(shí)間,但是通常不用等微生物檢測(cè)的結(jié)果,可直接進(jìn)行下一步工序的生產(chǎn)。等中間產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)結(jié)果出來后,可以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果采取相應(yīng)的措施,如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果合格,則產(chǎn)品可以繼續(xù)生產(chǎn)直至最終方行,如中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果不合格,則產(chǎn)品不能放行。
508、請(qǐng)問,可靠的除熱原方法有哪些?一般情況下,采用哪種除熱原方法較好?
答:活性炭吸附、超濾等方法都對(duì)除熱源有效果。效果取決于實(shí)際條件和產(chǎn)品特性,應(yīng)通過試驗(yàn)比較、確定。
509、對(duì)空間滅菌采用新潔爾滅溶液噴灑、紫外燈照射過夜的方式,該滅菌方法有隱患嗎(與環(huán)氧乙烷消毒比較)?
答:新潔爾滅對(duì)空間消毒是無效的,而且殘留固體微粒,并不可取。生產(chǎn)空間也不能用環(huán)氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛(福爾馬林)熏蒸或臭氧消毒。兩種方法的效果取決于空氣中活性成分的濃度和存留的時(shí)間。
510、現(xiàn)有的大部分小容量注射劑的滅菌工藝的F0值均不能達(dá)到8,對(duì)此國(guó)家認(rèn)證檢查中有何措施或規(guī)定?
答:國(guó)食藥監(jiān)[2008]7號(hào)文附件1:化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行),對(duì)F0值不能達(dá)到8的小容量注射劑提出了相應(yīng)的技術(shù)要求,可參照?qǐng)?zhí)行。
國(guó)食藥監(jiān)[2008]7號(hào)文附件1相關(guān)部分要求如下:
注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證
注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平,注射劑滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證應(yīng)符合以下原則:
(1)大容量注射劑
①應(yīng)采取終端滅菌工藝,建議首選過度殺滅法(F0≥12),如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件,可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12),但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝,原則上不予認(rèn)可。
②如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件,應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝,以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受,則應(yīng)考慮選擇其他劑型,而非大容量注射劑。
③工藝驗(yàn)證:應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證,部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn):滅菌前微生物污染水平測(cè)定,包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定;熱穿透試驗(yàn);微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn):所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn),生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法(F0≥12)滅菌工藝的,可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
(2)粉針劑
一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝,來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑,應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。
①凍干粉針劑
凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容;培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證,是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。
常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括:
培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn):至少在線灌裝三批,每批的批量詳見表1,每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查,判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。
除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn):包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試,必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。
②無菌分裝粉針劑
無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求,是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。
工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。
表1:培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)
?批量(瓶)? |
3000 |
4750 |
6300 |
7760 |
?允許染菌的數(shù)量(瓶?) |
0 |
?≤1? |
?≤2? |
?≤3? |
(3)小容量注射劑
①應(yīng)首選終端滅菌工藝,相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。
②如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝,且為臨床必需注射給藥的品種,可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝,相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。
③對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種,建議修改為終端滅菌工藝,技術(shù)要求同大容量注射劑;對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種,應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝,技術(shù)要求同凍干粉針劑。
對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑,生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。
注射劑生產(chǎn)過程中,除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃猓€應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控,并采用各種措施降低微生物污染水平,確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究,考察項(xiàng)目需全面,相關(guān)方法需驗(yàn)證。
511、如整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的無菌驗(yàn)證已通過GMP認(rèn)證,這部分詳細(xì)內(nèi)容是否需體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中?例如,生產(chǎn)設(shè)備、滅菌柜、濾器等驗(yàn)證是否需體現(xiàn)在申報(bào)資料中?
答:生產(chǎn)系統(tǒng)的GMP認(rèn)證資料,一般不需體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中。但當(dāng)生產(chǎn)系統(tǒng)的認(rèn)證與注冊(cè)品種同時(shí)進(jìn)行時(shí),則應(yīng)將這部分資料作為注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行申報(bào)。也就是說,滅菌工藝驗(yàn)證資料主要是與品種驗(yàn)證有關(guān)的內(nèi)容。
512、對(duì)注射劑品種,每年均系統(tǒng)地進(jìn)行無菌保證工藝再驗(yàn)證,包括:設(shè)備的熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn),培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等,請(qǐng)問,申報(bào)注射劑品種時(shí),是否可以使用以上再驗(yàn)證的數(shù)據(jù),作為8號(hào)申報(bào)資料的數(shù)據(jù)?
答:注射劑品種每年均系統(tǒng)地進(jìn)行無菌保證工藝再驗(yàn)證,在申報(bào)新的注射劑品種時(shí),有些驗(yàn)證數(shù)據(jù)可以使用,有些則需要針對(duì)品種進(jìn)行驗(yàn)證,例如,新報(bào)注射劑品種采用的滅菌條件與原生產(chǎn)品種相同,或更低,其設(shè)備性能(空載熱分布)驗(yàn)證數(shù)據(jù)是可以使用原生產(chǎn)品種再驗(yàn)證的數(shù)據(jù),裝載熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)還應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證,而不能使用原生產(chǎn)品種再驗(yàn)證的數(shù)據(jù),因不同的產(chǎn)品,其熱分布、熱穿透、微生物在其中的耐熱性是有差異的。
513、在GMP的現(xiàn)場(chǎng)檢查中,如何判斷我們的現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果是否符合要求?
答:根據(jù)規(guī)定:(1)如果現(xiàn)場(chǎng)檢查只存在一般缺陷,或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的,評(píng)定結(jié)果就是“符合”;(2)如果現(xiàn)場(chǎng)檢查存在嚴(yán)重缺陷或有多項(xiàng)主要缺陷,表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制的,或者主要和一般缺陷的整改情況或計(jì)劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的,評(píng)定結(jié)果就會(huì)是“不符合”。
514、對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷,在進(jìn)行缺陷整改時(shí)有沒有什么需要注意的?
答:據(jù)新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的方案,強(qiáng)調(diào)企業(yè)要對(duì)缺陷進(jìn)行整改,并上報(bào)整改報(bào)告,這通常有幾種情況:(1)對(duì)于能馬上整改的問題(包括一些好的建議),建議當(dāng)天立即改正,并整理出整改報(bào)告第二天上午交給檢查組;(2)對(duì)于檢查報(bào)告中的缺陷問題,應(yīng)按期整改或提交整改計(jì)劃,整改報(bào)告應(yīng)詳細(xì)分析缺陷形成的原因、整改情況或計(jì)劃、整改責(zé)任人、整改完成時(shí)間等,必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和偏差處理;(3)整改報(bào)告中的整改情況,屬于硬件整改的,應(yīng)附上相應(yīng)的圖片和說明,屬于軟件整改的,應(yīng)附上相關(guān)的文件和資料;整改報(bào)告應(yīng)同時(shí)提交文字版和電子版;(4)整改報(bào)告越快提交越好,因?yàn)檎J(rèn)證中心必須在收到企業(yè)的整改報(bào)告后才能進(jìn)入下一個(gè)工作程序。對(duì)于存在嚴(yán)重缺陷的,還將派檢查員現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)。