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 11月24日，楊輝博士研究組與北京大學(xué)胡家志研究員實(shí)驗(yàn)室合作，在Genome Biology雜志上發(fā)表的一篇論文首次證實(shí)，利用靶向染色體多個(gè)特定位點(diǎn)的單個(gè)sgRNA，在特定的染色體上造成多處DNA切割，可選擇性地敲除整條染色體。這一發(fā)現(xiàn)為獲得染色體敲除的動(dòng)物模型以及非整倍體疾病的治療提供了新思路。趁著這一熱點(diǎn)，探索君開(kāi)始了此次專(zhuān)訪。

1獲得新發(fā)現(xiàn)，是“一個(gè)美麗的意外”

相信很多人知道，CRISPR是近幾年風(fēng)靡科學(xué)屆的新型基因編輯技術(shù)。先前，科學(xué)家們已經(jīng)能夠利用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)基因刪除、基因插入、大片段敲除和染色體易位。然而，整條染色體是否能通過(guò)CRISPR來(lái)敲除依然是個(gè)未解之謎。

“這可以說(shuō)是一個(gè)美麗的意外，”對(duì)于自己的新發(fā)現(xiàn)，楊輝博士這樣告訴探索君，“起初，我們只是打算研究Y染色體上的多拷貝基因，但卻取得了令人驚奇的發(fā)現(xiàn)：敲除多拷貝基因Ssty1、Ssty2和Rbmy1a1都會(huì)導(dǎo)致雄性胚胎的性別轉(zhuǎn)換。分析表明，性別反轉(zhuǎn)的原因是由于多拷貝基因的編輯導(dǎo)致整個(gè)Y染色體丟失了，而不是因?yàn)槎嗫截惢虻那贸＿M(jìn)一步的研究證實(shí)，這種方法還可以敲除X染色體和常染色體，其中包括了與唐氏綜合征有關(guān)的21號(hào)染色體。”

唐氏綜合征是最常見(jiàn)的遺傳疾病之一，由多一條21號(hào)染色體所造成。對(duì)于是否有望利用CRISPR技術(shù)來(lái)治療這種疾病，楊輝博士談到了以下幾點(diǎn)障礙：1）能否在成體細(xì)胞中有效地敲除一條染色體（上述研究證實(shí)，CRISPR技術(shù)可敲除唐氏綜合征患者的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞中的21號(hào)染色體）；2）如何特異性地敲除3條21號(hào)染色體中的一條而不破壞其他2條；3）如何確定靶細(xì)胞。這些問(wèn)題都是實(shí)驗(yàn)室未來(lái)將研究的方向。

2結(jié)緣CRISPR，趕上了“天時(shí)地利人和”

除了這篇論文，2017年，楊輝博士團(tuán)隊(duì)還在EBioMedicine、Cell Research等雜志上發(fā)表了多項(xiàng)成果。談起最初與CRISPR如何結(jié)緣，他說(shuō)，這與現(xiàn)任中科院動(dòng)物所基因工程技術(shù)研究組組長(zhǎng)的王皓毅研究員密不可分。

2013年2月中旬，MIT Broad研究所的CRISPR先驅(qū)張鋒團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表了一篇關(guān)鍵論文，首次證實(shí)了CRISPR技術(shù)能夠編輯人類(lèi)細(xì)胞的基因組。論文發(fā)表后，在MIT Whitehead研究所Rudolf Jaenisch教授實(shí)驗(yàn)室做博士后研究的王皓毅博士很快從張鋒的實(shí)驗(yàn)室取得了質(zhì)粒，開(kāi)展其所擅長(zhǎng)的研究，如，研究多能干細(xì)胞、用于小鼠建模等。

楊輝博士說(shuō)，自己當(dāng)時(shí)也在Jaenisch教授實(shí)驗(yàn)室做博士后研究，由于讀博期間一直做基因修飾小鼠，包括克隆技術(shù)、單倍體干細(xì)胞技術(shù)，因此與王皓毅博士一拍即合。“很快，我們證明，通過(guò)CRISPR技術(shù)，能夠高效地制作各種基因修飾小鼠。”

2013年5月2日，也就是短短3個(gè)月后，兩人以共同第一作者的身份在Cell雜志上發(fā)表了一項(xiàng)合作成果。同年8月29日，Cell雜志再次刊登了他們的一篇合作論文。如此來(lái)看，對(duì)楊輝博士來(lái)說(shuō)，與CRISPR的結(jié)緣可以說(shuō)是趕上了“天時(shí)地利人和”。

如今， CRISPR技術(shù)已成為全球多領(lǐng)域科學(xué)家離不開(kāi)的實(shí)驗(yàn)工具。楊輝博士說(shuō)：“CRISPR技術(shù)的發(fā)展讓科研變得更簡(jiǎn)單了。舉例來(lái)說(shuō)，由于該技術(shù)使得制作基因修飾小鼠的技術(shù)門(mén)檻、周期和成本都極大降低，因此，直接改變了研究者們的思維方式。以前，大家是先做細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn)，再用基因修飾小鼠來(lái)驗(yàn)證功能；而現(xiàn)在，變成了先做基因修飾小鼠，觀察表型，再做機(jī)制研究。”

采訪中，他還打趣道：“CRISPR技術(shù)帶來(lái)的改變可簡(jiǎn)單總結(jié)為：讓博士們做實(shí)驗(yàn)更容易，結(jié)果更可靠，更容易畢業(yè)了。”

3未來(lái)10年，CRISPR定能攻克多種人類(lèi)單基因遺傳病

在2017年里，CRISPR技術(shù)在應(yīng)用方面取得了多項(xiàng)突破進(jìn)展，包括編輯人類(lèi)胚胎（Nature-1；Nature-2）、攻克器官異種移植難題（Science）、化身圖片存儲(chǔ)工具（Nature）等等。

在CRISPR的各類(lèi)應(yīng)用中，治療人類(lèi)疾病已成為最受關(guān)注的方向。最近發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自哈佛大學(xué)的David R. Liu教授利用基于CRISPR技術(shù)的系統(tǒng)成功破壞了導(dǎo)致小鼠耳聾的基因突變，這或?qū)⑹怪委熯z傳性耳聾迎來(lái)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

楊輝博士說(shuō)：“現(xiàn)在，CRISPR基因治療已經(jīng)開(kāi)始走向臨床！我們實(shí)驗(yàn)室也在抓緊這方面的研究。我認(rèn)為，未來(lái)10年，CRISPR基因治療一定能攻克多種人類(lèi)單基因遺傳病，其中，與眼睛和耳朵相關(guān)的疾病治療會(huì)走在最前沿。我也希望，未來(lái)有更多中國(guó)自主研發(fā)的基因治療項(xiàng)目能夠走向臨床。”

4做科研，“交流”與“合作” 最重要

1985年出生的楊輝博士本科畢業(yè)于上海交通大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；2012年在中科院上海生化細(xì)胞所獲博士學(xué)位；之后在Whitehead 研究所從事了一年多的博士后研究，2014年5月，正式成為中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員，并擔(dān)任靈長(zhǎng)類(lèi)疾病模型研究組組長(zhǎng)。

之所以選擇“靈長(zhǎng)類(lèi)疾病模型”這一研究方向，楊輝博士告訴探索君：“非人靈長(zhǎng)類(lèi)是最接近人類(lèi)的模式動(dòng)物，對(duì)研究人類(lèi)疾病，特別是腦疾病來(lái)說(shuō)具有獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，非人靈長(zhǎng)類(lèi)疾病模型也是研究基因治療及細(xì)胞治療很好的工具。”

在采訪接近尾聲時(shí)，作為一名“85后”青年科學(xué)家，楊輝博士還與我們分享了他十年的科研心得，他認(rèn)為：做科研，最重要的就是“交流”與“合作”。

他回憶道：“在我做科研最初的1-2年，主要是與文獻(xiàn)之間的交流。這一時(shí)期，要讀懂、理解別人的工作，才能有自己原創(chuàng)性的想法。之后的3-5年，主要是與實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)之間的交流，要善待陰性結(jié)果，排除假陽(yáng)性，才能堅(jiān)持到最后論文的發(fā)表。而在讀博期間，最重要的則是與導(dǎo)師之間的交流，需要建立一條無(wú)障礙的快速交流通道。做博后期間，更多的是在于不同博后之間碰撞出思想的火花。而成為一名PI后，最重要的則又回歸到和自己與學(xué)生之間的交流。”

關(guān)于合作，楊輝博士表示，當(dāng)今時(shí)代，絕大部分論文都是通過(guò)多個(gè)作者通力合作完成的。他說(shuō)：“成為一名PI后，我一直堅(jiān)持著‘先朋友，后合作’的準(zhǔn)則，這一點(diǎn)尤其適合青年P(guān)I。”

結(jié)語(yǔ)

“作為一名中國(guó)土生土長(zhǎng)的博士，我認(rèn)為，我們?cè)诟鞣矫嬉呀?jīng)不遜色于世界一流學(xué)所的博士。從以前看到‘大牛’的盲目崇拜，到現(xiàn)在自身越發(fā)自信，這些轉(zhuǎn)變讓我們相信，中國(guó)科研達(dá)到世界一流甚至頂尖水平只是時(shí)間問(wèn)題。我祝愿，每一位科研工作者，‘正在，并一直’享受自己的科研人生。”——采訪中，楊輝博士的這幾句話(huà)讓小編很是印象深刻。