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從空間消毒滅菌的定義入手，介紹了幾種常見的消毒滅菌方法，詳細闡述和比較了過氧化氫蒸汽滅菌技術、 過氧化氫干霧滅菌技術，并對氣化過氧化氫滅菌器及其驗證進行了探討說明。

隨著新版GMP的實施和推廣，我國對無菌藥品的生產提出了更高的要求。 滅菌一直以來都是無菌藥品生產過程中的關鍵環節，為了提高產品的質量，選擇合適的滅菌方式就顯得尤為重要。在當前各種滅菌技術當中，氣態過氧化氫（H2O2）滅菌被 公認為理想的滅菌方式。 氣態過氧化氫滅菌方式正迅速成為用于制藥、 生物和醫療衛生行業的生物凈化的新選擇，其對生物指示劑——嗜熱脂肪芽孢桿菌能夠達到106的殺滅率。

1空間消毒滅菌

廣義的空間消毒包括空間消毒和空間滅菌，是指能殺死一定空間內的病原微生物，但不一定能殺死細菌芽孢的方法，通常使用化學的方法來達 到 消毒的目的。用于消毒的化學藥物叫做消毒劑。

空間滅菌是指把物體上所有的微生物（包括細菌芽孢在內）全部殺死的方法，通常用物理方法來達到滅菌的目的。

GMP（2010年修訂）中規定的藥品生產各級別潔凈區內的空氣懸浮粒子檢測和微生物檢測的標準如表1所示。

 

紫外線可以殺滅多種微生物，包括細菌繁殖體、 芽胞、 病毒、 真菌、 支原體等，消毒使用的紫外線是200～275nm的C波紫外線，殺菌作用最強的波段處于250～270nm范圍內。紫外線的殺菌效果與紫外線的輻射強度有直接關系，消毒使用的紫外線滅菌燈光源產生的輻射值必須能夠達到國家標準（在電壓220V、環境相對濕度60%、溫度20 ℃時，紫外線強度不得低于70 μW/cm2）。為了獲得滿意的紫外線輻射強度，就需要對紫外燈的玻璃管、 反射罩和使用壽命提出相應要求。此外，紫外燈的輻射強度隨照射距離的增加而減弱。 

紫外線滅菌可能會對人體造成損傷，如直接照射在眼睛上，會引起結膜炎或角膜炎等。WHO和歐盟GMP規定：由于紫外線滅菌效果有限，不得替代化學消毒；最終滅菌環節不能使用紫外照射法滅菌。

甲醛熏蒸滅菌

對潔凈室氣體進行消毒的傳統辦法是將消毒液通過蒸發來熏蒸消毒，通常所用的消毒液有環氧乙烷、過氧乙酸、甲醛溶液等。以甲醛熏蒸滅菌為例，當濕度在65%左右、溫度在24～40 ℃時，甲醛的消毒效果最好，其消毒滅菌原理主要是由于甲醛能破壞微生物的活性成分而達到消毒的目的。 通常將甲醛溶液倒入高錳酸鉀中對潔凈室的空氣進行消毒，這主要是因為高錳酸鉀遇到甲醛后會釋放大量的熱，使甲醛蒸發彌漫到空氣當中。甲醛蒸汽具有強烈的刺激性氣味，屬于高毒性質物品，具有致癌性

臭氧（O3）是有毒、淡藍色、不穩定的極強氧化劑，相對氣體密度為1.657。臭氧是一種廣譜高效消毒劑，具有強烈的殺菌消毒作用。臭氧在常溫下不穩定，極易分解成氧分子與氧原子，氧原子具有氧化性，能破壞微生物的細胞膜從而將其殺死，其多余的氧原子會自動結合成氧分子，不會產生有毒的殘留物。產生臭氧的原料是氧氣與電能，通常由臭氧發生器產生臭氧。 

臭氧屬于有害氣體，當濃度為6.25×10-6 mol/L（0.3mg/L）時，眼、鼻、喉有刺激的感覺；當濃度為（6.25～62.5）×10-5 mol/L（3～30mg/L）時，會出現頭疼及呼吸器官局部麻痹等癥狀；當臭氧濃度為3.125×10-4～1.25×10-3 mol/L （15～60 mg/L）時，則對人體有危害。 

氣態過氧化氫滅菌

過氧化氫（雙氧水）自身是一種消毒劑，從過氧化氫的分子式中就可以完全免除有毒或有害的嫌疑，并且滅菌過程低溫、 低濕、 快速，完全符合未來滅菌設備的發展方向。 過氧化氫是一種高密度的氧化劑，具有放熱分解成水蒸氣和氧的特性。過氧化氫主要通過氧化作用滅菌，且分解后無殘留毒性。氣態過氧化氫（H2O2）滅菌分為過氧化氫蒸汽（HPV）滅菌技術和過氧化氫干霧（VHP）滅菌技術兩種。 

3過氧化氫蒸汽 （ HPV） 滅菌技術  

過氧化氫蒸汽 （ HPV） 滅菌技術的原理 

過氧化氫蒸汽滅菌采用雙循環技術，結合PLC程控將滅菌循環的效果最佳化，當過氧化氫在房間或艙體的表面消毒滅菌時，將一層均勻的 “微凝結”過氧化氫分布到所有表面，可以將 “微凝結” 視為一個肉眼看不到的H2O2的微薄膜。這個階段可以在顯微鏡下看到一個肉眼不可見的亞微米級的過氧化氫薄層，科學研究證實，這個低溫、 無殘留的過程已經在蒸汽發生階段就開始殺滅微生物。 過氧化氫通過復雜的化學反應解離具有高活性的羥基，破壞細胞膜。微冷凝的形成確保了微生物殺滅的最佳條件，當達到凝露點時，殺死90%微生物的數量所用的時間最短。 從滅菌動力學曲線可以看到微生物的數量陡降，伴隨著微冷凝的形成，生物指示劑數量曲線從舒緩變得急劇下降。 

調節
對空氣的相對濕度進行調整，并提高空氣溫度。
梯度氣體注入
過氧化氫氣體持續注入到空氣流中，使得過氧
化氫濃度迅速上升。
保持氣體注入
維持凈化所需的過氧化氫氣體的濃度。
通風
停止過氧化氫氣體的注入，將環境內的空氣進行置換，通過裂解劑裂解過氧化氫，最終使過氧化氫全部排出  

過氧化氫因具有氧化還原作用而具有殺菌效果，特別對厭氧芽孢桿菌的殺滅效果最好。過氧化氫的作用原理是通過復雜的化學反應解離具有高活性的羥基，用于攻擊細胞的成分，包括破壞細胞膜、 脂類、 蛋白質和DNA。 通過 “閃蒸” 將液態H2O2轉化為過氧化氫干霧，此過程可在常溫常濕的環境下有效進行，不需要進行除濕等特別的預處理。過氧化氫干霧被均勻地引入密閉空間，其內表面完全暴露于過氧化氫干霧中，形成約1 μm的過氧化氫膜，附著在可能寄居了微生物的表面，微生物自身會作為核心被形成的微冷凝所包裹，并迅速在此過程中被殺滅。

根據消毒技術規范要求，滅菌的目標定為生物指示劑（BIS）達到106的殺滅率，通常使用的生物指示劑（BIS）為黑色枯草芽孢桿菌和嗜熱脂肪芽孢桿菌。 完成消毒后的過氧化氫干霧（VHP）被催化分解為水蒸氣和氧氣，也可以使用強力通風裝置對其完全分解，或者使用建筑空調通風系統，對凍干機來說可以借用其抽真空系統迅速去除殘留的過氧化氫干霧。

過氧化氫干霧具有很好的殺滅細菌芽孢的作用，作為一種消毒滅菌介質，濃度為35%的雙氧水通過過氧化氫干霧（VHP）發生器汽化，對被滅菌物進行消毒滅菌。實驗證明，過氧化氫干霧的殺滅細菌芽孢的能力強于同數量級的液態雙氧水， 750～2 000 μg/L濃度的過氧化氫干霧的滅菌效果等同于300 000 mg/L濃度的液態雙氧水。低濃度滅菌也相應降低了被消毒表面的材質要求與成本。 過氧化氫干霧滅菌操作的溫度范圍可以適應在4～80 ℃之間，一般室溫即可。 在消毒滅菌過程中，過氧化氫干霧被還原成水與氧氣，與其他滅菌方式相比，沒有危害性的殘留物，對操作人員及環境無危害。

 特點
（1）消毒滅菌可以在室溫條件下進行；
（2）消毒周期短，過氧化氫干霧的消毒周期只需5～7 h，而蒸汽消毒周期為8～10 h，環氧乙烷氣體消毒滅菌周期為12～18 h；

（3）過氧化氫干霧消毒滅菌對操作人員無危害，對環境無污染，其最終殘留物為水和氧氣；
（4）蒸汽滅菌使腔室產生很大的壓差變化，長期反復受壓、抽真空，會縮短設備的使用壽命，而采用過氧化氫干霧滅菌，因壓力、溫度條件的改善，使設備的運行壽命和維修周期得以延長；
（5）長期使用蒸汽滅菌，濕熱氣體易破壞腔體內表面的不銹鋼鈍化膜，而過氧化氫干霧滅菌則很少損害腔體內表面的不銹鋼鈍化膜；
（6）采用移動式（帶腳輪）的過氧化氫干霧（VHP）發生器，能對多臺設備配套滅菌，減少設備的初投資費用；
（7）過氧化氫干霧菌的工藝重復性好，較易通過驗證測試；
（8）對高效過濾器HEPA的穿透性好（玻璃纖維）；
（9）對于其他物品無影響，如裝置、 電器、潔凈室墻板等。
優點
低溫、快捷，適用于不耐高溫、濕熱的器械，被滅菌材料和物品的范圍廣，對器械損耗少，有完善的監測系統。
缺點
（1）人體接觸過多的過氧化氫可致皮炎、支氣管或肺臟疾病，經口中毒時會出現腹痛、胸口痛、呼吸困難、嘔吐、體溫升高、結膜和皮膚出血癥狀，個別出現視力障礙、痙攣、輕癱；
（2）不能用于處理植物纖維素制品，如棉布、 亞麻布和紙；不能用于處理尼龍和聚酯纖維和活體；不能用于處理長40 cm以上、 直徑3 mm以下或有盲管、 尖角的器械；不能用于處理有機物與無機物污染以及先滅菌后清洗的器械。

過氧化氫干霧滅菌工藝

除濕
將空氣的相對濕度減少至參數設置點，使空氣可以作為過氧化氫氣體的載體，并在凈化階段維持過氧化氫氣體的濃度在飽和露點水平之上。
調節
過氧化氫氣體持續注入到干燥的空氣流中，置換滅菌目標環境中的空氣，使得過氧化氫濃度迅速上升。
凈化
維持凈化所需的過氧化氫氣體的濃度。
通風
停止過氧化氫氣體注入，對環境內的空氣進行置換，通過裂解劑裂解過氧化氫，最終使過氧化氫全部排出。 

過氧化氫蒸汽（HPV）過氧化氫干霧（VHP）滅菌技術的比較如表2所示。過氧化氫干霧消毒滅菌作為最為安全、穩妥的過氧化氫滅菌方式，受限于嚴苛的工藝要求，相對濕法滅菌需要冗長的滅菌周期，一直被濕法工藝的擁護者們指責。濕法（微冷凝）工藝依據 “必須要有一定的濕度才能達到和保證滅菌效果”的理論，但研究早已證明干法滅菌的效果絲毫不遜于濕法。

干法氣化過氧化氫（DVHP）滅菌是一種改良的干法工藝，既具備干法過氧化氫滅菌的優點，又具備微冷凝法所有的便利。

（1）均勻分布的過氧化氫氣體濃度更低，且可以進行矩陣式監控；

（2）全程高速除濕，保證周期內不會出現冷凝現象；
（3）對于環境的要求不高，選配的附件滿足各種應用需求；
（4）滅菌速度更快，EHS保證更高，滅菌的效果可以重現。

7氣化過氧化氫滅菌器 

（1）快速、 自動的房間/區域滅菌，最大滅菌空間高達300m3；
（2）可移動系統，靈活機動，可輕松轉移到需要滅菌的區域；
（3）一體化可拆卸底座，控制單元和無線數據影音傳輸可實現遠程操作、 監控；
（4）廣譜殺菌，滅菌水平高；
（5）低溫生物凈化過程，自循環過氧化氫降解分解單元；
（6）良好的材料兼容性，包括敏感電子元器件、儀器儀表；
（7）雙回路技術可快速有效地進行生物滅菌循環，過氧化氫消耗低；
（8）內置過氧化氫分解媒，多余的過氧化氫可分解為水和氧氣，整體達到無殘留；
（9）全部數據可打印記錄，大容量的歷史記錄存儲。

準備階段

對蒸發器、 管道和腔體進行預熱，防止過氧化氫氣體冷凝。
汽化階段
過氧化氫溶液滴落到蒸發器后，形成氣化過氧化氫，噴射入滅菌空間內，直至達到飽和狀態，此狀態對微生物有最好的殺滅效果。
維持階段
不斷會有氣化過氧化氫被噴射入空間內，維持氣化過氧化氫的飽和狀態，以實現對滅菌表面的持續覆蓋和對微生物的持續殺滅。
通風階段
滅菌空間內的氣化過氧化氫通過催化過濾器被分解為氧氣和水蒸氣，也可采用輔助通風設備將蒸汽排出傳遞艙外，直至監測到的過氧化氫濃度低于1 ppm

（1）噴霧顆粒平均小于10 μm，可提供粒徑證明；
（2）過氧化氫滅菌系統的滅菌效果應不低于傳統的甲醛熏蒸效果，對黑色枯草芽孢桿菌和嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子生物指示劑可以達到106的殺滅率，即下降6個對數單位；
（3）可提供滅菌氣體的證明材料，對潔凈室及設備的相容性說明應包括：金屬（主要是不銹鋼、鋁合金、銅等） 、工程塑料、橡 膠、潔凈室墻板頂板、PVC地面、環氧樹脂自流平地面、高效送風口、回風口、有機玻璃、插座、開關、電話、現場顯示儀表等；
（4）噴干霧裝置在噴干霧時必須能保證噴出的干霧能均勻擴散到房間各個部位，沒有局部分布不均勻或設備漏液現象；
（5）環境溫度：（22±2）℃，環境濕度：45%～55%；
（6）設備配置可遠程無線遙控器，使滅菌過程實現無人值守（提高效率、方便實用）；
（7）設備表面及所有部件應便于清潔，不能有清潔死角，外表面均拋光光滑，符合衛生要求；
（8）應有相關的驗證支撐確保滅菌以后的滅菌劑殘留不會與藥品直接接觸，不會對藥品構成任何形式的污染；
（9）在設備有故障或失效的情況下，元件必須包含必要的保護裝置，以確保設備和物品保持在一個安全的狀態。

安全要求確認

（1）設備上易對操作人員造成傷害的運動部位應有安全罩；
（2）設備任何部位不能有鋒利的邊緣和尖角；
（3）易于接近人體的區域安裝緊急停止按鈕，以減少人機工程傷害；
（4）斷電時，機器逐漸停穩，以保護操作人員、設備和產品的安全；
（5）恢復供電后機器不能自動開機，必須人工啟動；
（6 ）電氣系統的安全性能應符合相應的國家標準。

電力及控制系統確認  

（1）所有線纜均有標號并有連接線路圖；
（2）設備具有接地線；
（3）所有電纜終端應卷曲包好線頭做好相應標記；
（4）所有控制配線必須采用低電壓控制系統；
（5） 系統應具有診斷功能以識別和闡述故障，顯示導致設備停機的故障；
（6）有良好的人機界面，操作安全可靠，可顯示設備主要運行參數 

安裝結束后，對過氧化氫系統進行調試運行，電源開關和啟動按鈕是否能正常打開，液體噴射是否正常。

啟動按鈕工作狀態確認
連接電源線，打開電源開關，按下啟動按鈕，記錄電源開關指示燈狀態，記錄按下啟動按鈕倒計時。15 s后的設備運行狀況，測定3次。

可接受標準：設備連接電源后打開電源開關，電源開關指示燈亮。按下啟動按鈕后，設備發出15 s蜂鳴聲之后開始運行。

單位時間噴嘴噴霧流量及殘液量測試

按照設計要求，設備開始噴射后，其噴射量為1 000 mL/h

（1）測試方法：在殺孢子劑卡位上，用專用的殺孢子劑瓶放置一瓶1 000 mL的純水，連接電源，調節噴射量到1 000 mL位置，開始噴霧，同時記錄開始時間，當噴嘴不再噴霧時再記錄時間，關閉電源，取下殺孢子劑專用瓶，用經校準后的量筒計量罐內殘液量。 重復上述過程2次，每次殺孢子劑專用瓶中分別放置500 mL和750 mL的純水。
（2）噴嘴噴霧流量計算：噴霧流量＝ （加液量－殘液量）/噴霧時間。
（3）可接受標準：噴霧流量：連接電源開始工作時的噴霧流量應達到1 000 mL/h；殘液量：0。

性能確認   

過氧化氫滅菌效果的要求
滅菌是指殺滅細菌及其細菌繁殖體、 芽孢、 病毒和真菌孢子等一切形式的微生物的過程。 國際上為了量化無菌的標準，提出了無菌保證水平的概念，并以此來評價滅菌的殺滅效果。我國及歐美藥典都將 “無菌保證水平值不大于百萬分之一” 作為最終滅菌產品的無菌保證要求。

氣化過氧化氫滅菌設備的位置確定
氣化過氧化氫滅菌設備噴頭的噴射方向與水平呈45°，干霧被噴射出來的初始速度非常快，由于自身的慣性作用，干霧離開噴頭的一小段距離整體呈弧線運動，慣性作用消失后干霧在空間中作無規則的布朗運動，彌漫擴散到相對密閉空間的每一個角落。 但是，由于不同的企業潔凈區有不同的布局，在一定環境條件下，空間的布局直接影響到了干霧擴散的快慢。 為了快速達到整個潔凈區擴散完全混合均勻的最佳狀態，取得較好的滅菌效果，務必對設備的臺數及位置進行全面的考慮和精確的擺放。
設備擺放位置應遵循以下原則：
（1）優先滿足核心區域；
（2）噴嘴遠離墻壁和設備，避免遮擋噴霧；
（3）以易于干霧擴散的位置為佳。

消毒效果確認
1、實驗條件
（1）實驗菌株：枯草桿菌黑色變種（ATCC9372）芽孢，抗力鑒定合格；嗜熱脂肪桿菌（ATCC7953）芽孢，抗力鑒定合格。
（2）染菌載體：不銹鋼片、鋼針、聚四氟乙烯片等，載體回收菌量為1×106～5×106 cfu/載體。
（3）培養基：
胰蛋白胨大豆瓊脂培養基（TSA）：胰蛋白胨1.5 g/100 mL；大豆蛋白胨0.5 g/100 mL；氯化鈉0.5 g/100 mL；瓊脂1.6 g/100 mL。用蒸餾水配制而成，調節pH為7.2±0.2，經過121 ℃壓力蒸汽滅菌后使用。
胰蛋白胨大豆肉湯培養基（ TSB）：胰蛋白胨1.5 g/100 mL；大豆蛋白胨0.5 g/100 mL；氯化鈉0.5 g/100 mL。 用蒸餾水配制而成，調節pH為7.2±0.2，經過121 ℃的壓力蒸汽滅菌后使用。溴甲酚紫蛋白胨培養液：蛋白胨10 g；葡萄糖7.5 g；蔗糖2.0 g；可溶性淀粉1.5 g；1%溴甲酚紫乙醇溶液1.3 mL；蒸餾水1 000 mL。將蛋白胨、 葡萄糖、 蔗糖溶解于蒸餾水中，調節pH至7.2～7.4，加入1%溴甲酚紫乙醇溶液，搖勻后，每管分裝5 mL，于115 ℃ 壓力蒸汽滅菌30 min，置于4 ℃冰箱備用。
（4）中和劑：0.1%的硫代硫酸鈉。
（5）含中和劑的胰蛋白胨大豆肉湯培養基。
（6）磷酸鹽緩沖液0.03 mol/L，pH為7.2。
（7）模擬醫療器械管腔：材質、 內徑和長短應與最難滅菌的消毒對象相一致。
（8）不銹鋼管腔：內徑約為1.2～1.5 cm，長度為3.0～5.0 cm，兩端有接口，可與模擬醫療器械管腔連接，不銹鋼管腔的內體積應小于或等于模擬醫療器械管腔的內體積，管腔一端應有可密封的接口便于放置染菌載體。

2、布點選擇
選擇工藝關鍵房間，離干霧滅菌設備較遠點，作為消毒效果確認點

3、滅菌效果測定操作程序
（1）將染菌載體放入模擬醫療器械管腔的中間位置或不銹鋼管腔內，兩端分別連接模擬醫療器械管腔，置于專用滅菌包裝袋內；
（2）加入規定量及規格的過氧化氫，并啟動該滅菌程序，進行滅菌處理試驗；
（3）滅菌程序結束后，在無菌條件下取出染菌載體，將枯草桿菌黑色變種芽孢載體放入含中和劑的胰蛋白胨大豆肉湯培養基（TSB）培養液， 37 ℃培養，將嗜熱脂肪桿菌芽孢載體放入溴甲酚紫蛋白胨培養液， 56 ℃培養，作為試驗組；
（4）將同批試驗用的2個枯草桿菌黑色變種芽孢載體分別放入含5.0 mL稀釋液試管中，各振打200次；將同批試驗用的2個嗜熱脂肪桿菌芽孢載體分別放入含5.0 mL稀釋液試管中，各振打200次，進行活菌培養計數，作為菌數對照組；
（5）將同批試驗用的2個枯草桿菌黑色變種芽孢載體放入含中和劑的胰蛋白胨大豆肉湯培養基（TSB）培養液， 37 ℃培養；將同批試驗用的2個嗜熱脂肪桿菌芽孢載體放入溴甲酚紫蛋白胨培養液，56 ℃培養，作為陽性對照組；
（6）將同批試驗用的2個未染菌載體放入含中和劑的TSB培養液，37 ℃培養，2個未染菌載體放入溴甲酚紫蛋白胨培養液，56 ℃培養，作為陰性對照組；
（7）上述試驗重復5次。

4、評價規定
滅菌合格標準：每次試驗的菌數對照組回收菌量均為1×106～5×106 cfu/載體；陽性對照組有菌生長；陰性對照組無菌生長；試驗組無菌生長。

9結語 

當前在對藥品日益嚴格的質量訴求下，尋求規范的滅菌工藝、 科學的驗證手段已成為制藥領域的當務之急。過氧化氫滅菌作為一種新興的滅菌技術，因其具有無毒副殘留、 快速、 易于驗證、 可靠安全等優點，越來越被國內外制藥界及生物技術領域所認同與應用。