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一次性技術(shù)與一次性理念近些年在國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域被接受的程度不斷提高，然而其發(fā)展進(jìn)程相對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家仍然存在一定差距——本文以一次性生物工藝袋為例，從制藥企業(yè)角度概括地分析使用一次性產(chǎn)品應(yīng)如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，主要內(nèi)容涉及一次性技術(shù)篩選、有效性及安全性評(píng)估、供應(yīng)鏈安全等方面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及控制。

目前，眾多國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)采納一次性技術(shù)的主要狀態(tài)是：一方面，制藥企業(yè)認(rèn)可一次性技術(shù)在很多工藝應(yīng)用上與傳統(tǒng)技術(shù)相比具有諸多優(yōu)勢(shì)，企業(yè)有意愿和動(dòng)力采用一次性技術(shù);另一方面，國(guó)內(nèi)外缺少可以直接參考引用的相關(guān)法規(guī)指南，企業(yè)擔(dān)心采用一次性技術(shù)有可能在法規(guī)合規(guī)性方面出現(xiàn)問題，造成在工藝申報(bào)審批或是工藝變更過程中受到專家質(zhì)疑甚至被否定，因此國(guó)內(nèi)企業(yè)傾向于采取相對(duì)謹(jǐn)慎、保守和觀望的態(tài)度。究其原因，這與舉證、質(zhì)證機(jī)制在國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)實(shí)施不夠充分有關(guān)。長(zhǎng)期以來，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在面對(duì)新技術(shù)時(shí)首要關(guān)注的問題為是否有國(guó)內(nèi)企業(yè)在商品化生產(chǎn)階段或是在臨床階段使用該技術(shù)、國(guó)外相同藥品生產(chǎn)工藝中是否有應(yīng)用、官方是否會(huì)批準(zhǔn)改技術(shù)被使用等等。原則上講，國(guó)內(nèi)、外其他企業(yè)采用某一技術(shù)的情況只能作為一種間接證據(jù);法規(guī)部門批準(zhǔn)與否主要是基于企業(yè)所提供的研究數(shù)據(jù)。因此，在面對(duì)一次性技術(shù)時(shí)，企業(yè)應(yīng)從一次性技術(shù)對(duì)藥品質(zhì)量和臨床安全的影響角度出發(fā)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開展科學(xué)、有效的分析研究，進(jìn)而獲得客觀、充分的證據(jù)用以證明采用某項(xiàng)新技術(shù)對(duì)藥品的安全性及有效性的影響是在可以接受的范圍之內(nèi)。

一次性技術(shù)應(yīng)用于制藥領(lǐng)域已經(jīng)有30余年的歷史，近10年從新技術(shù)開發(fā)到商業(yè)化實(shí)踐應(yīng)用一次性技術(shù)發(fā)展尤其迅速。一次性技術(shù)已經(jīng)從早期的一次性容器、澄清濾器、囊式除菌濾器等發(fā)展到如今幾乎可以涵蓋整個(gè)生物制藥工藝過程：一次性緩沖液、培養(yǎng)基混勻制備，可以達(dá)到2000L規(guī)模;用于緩沖液和培養(yǎng)基存儲(chǔ)的一次性生物工藝袋已經(jīng)可以達(dá)到3000L規(guī)模;一次性生物反應(yīng)器，從15ml微型反應(yīng)器到2000L規(guī)模生產(chǎn)型生物反應(yīng)器;拋棄型層析柱;一次性膜層析柱，已用于抗體和疫苗產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn);一次性病毒滅活系統(tǒng);一次性超濾系統(tǒng);一次性配置系統(tǒng);一次性凍融系統(tǒng);一次性分裝系統(tǒng)等等。實(shí)質(zhì)上，一次性技術(shù)的發(fā)展源于制藥領(lǐng)域變革和對(duì)藥品安全性的高要求所產(chǎn)生的相關(guān)需求，如法規(guī)對(duì)清洗驗(yàn)證和避免交叉污染方面要求的提高，促使制藥企業(yè)尋求解決方案以降低清洗及驗(yàn)證相關(guān)成本，降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn);藥品研發(fā)周期長(zhǎng)、投入高、成功率低，促使制藥企業(yè)盡量減少固定成本的早期投入;新批準(zhǔn)藥物數(shù)量及重磅炸彈藥物數(shù)量減少，同樣促使企業(yè)降低固定資產(chǎn)投入，并要求藥品能夠盡快上市;CMO商業(yè)模式的發(fā)展要求生產(chǎn)模式隨之變化，要求不同產(chǎn)品間、不同批次間的轉(zhuǎn)換更加安全、靈活、快捷;全球一體化背景下，大型制藥企業(yè)在全球各地建立相應(yīng)的藥品生產(chǎn)基地，需要建立的工藝便于技術(shù)轉(zhuǎn)移。實(shí)踐表明，一次性的技術(shù)和產(chǎn)品的應(yīng)用確實(shí)在應(yīng)對(duì)制藥領(lǐng)域變革需求方面發(fā)揮了重要作用。與此同時(shí)，細(xì)胞表達(dá)水平顯著提高、各種一次性電極不斷被開發(fā)應(yīng)用，以及其他一次性新技術(shù)的商商品化使某些一次性制藥工藝應(yīng)用成為可能。總體而言，一次性技術(shù)平臺(tái)在多個(gè)方面具有優(yōu)勢(shì)，主要包括：固定成本投入低、固定設(shè)施占地小、配套設(shè)備要求少、建設(shè)周期短、污染風(fēng)險(xiǎn)低、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)低、清洗及驗(yàn)證投入低、注射用水及化學(xué)試劑消耗少、工藝靈活度高、不同產(chǎn)品間以及批與批之間切換快等。近年來，由于全球?qū)ι锼幬镱A(yù)期看好，眾多新興企業(yè)以及已有較為成熟的化學(xué)藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國(guó)內(nèi)大型企業(yè)，開始布局生物藥領(lǐng)域，因此投資成本低、建設(shè)速度快等特點(diǎn)，為上述企業(yè)使用一次性產(chǎn)品的提供了強(qiáng)大動(dòng)力。

進(jìn)一步講，制藥企業(yè)在開展實(shí)施一次性技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制時(shí)需要以整體生產(chǎn)工藝為背景，以一次性技術(shù)所屬的工藝單元步驟的關(guān)鍵工藝參數(shù)和對(duì)應(yīng)的質(zhì)量因子充分理解和歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)積累為基礎(chǔ)。值得一提的是，制藥企業(yè)應(yīng)該充分利用已經(jīng)積累和掌握的傳統(tǒng)制藥工藝知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)椋瑹o論是一次性技術(shù)還是傳統(tǒng)不銹鋼重復(fù)使用技術(shù)，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制的總體原則、策略及方法本身是存在共性的。譬如風(fēng)險(xiǎn)概念，ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的定義是潛在的危害的可能性和危害的嚴(yán)重程度的結(jié)合，風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿了整個(gè)藥品的生命周期并且包括了對(duì)原料、溶劑、賦形劑和包裝材料及最終產(chǎn)品的整體管理[3]。在目前缺少一次性技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則的情況下，借助傳統(tǒng)工藝技術(shù)和法規(guī)指南，企業(yè)可以更加從容有效地評(píng)估和控制一次性技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。而且企業(yè)在實(shí)踐中可避免低估一次性技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為什么都是低風(fēng)險(xiǎn);或者是高估一次性技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為什么都要上升到臨床評(píng)價(jià)高度。實(shí)施一次性技術(shù)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制的過程中企業(yè)可以借鑒圖1關(guān)于一次性技術(shù)溶出物和析出物的要求，從兩個(gè)維度即一次性技術(shù)在整體制藥工藝中所處的位置和應(yīng)用一次性技術(shù)的藥品在藥品生命周期中所處的階段，開展一次性技術(shù)應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作。原則上講，一次性技術(shù)應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從細(xì)胞培養(yǎng)工藝單元到終端分裝環(huán)節(jié)，是由較低級(jí)別上升至高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別;一次性技術(shù)應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從藥品臨床前階段到商品化生產(chǎn)階段，是由較低級(jí)別上升至高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。舉例講，如果一次性技術(shù)被應(yīng)用于商品化生產(chǎn)階段藥品生產(chǎn)工藝中的終端分裝環(huán)節(jié)，其風(fēng)險(xiǎn)水平屬于最高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制和工藝驗(yàn)證要求也是最高的。由此可見，實(shí)施一次性技術(shù)應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制需要基于其所處的特定應(yīng)用背景。接下來本文以一次性生物工藝袋應(yīng)用于單克隆抗體上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝單元為例做進(jìn)一步分析。

細(xì)胞培養(yǎng)工藝單元處于單克隆抗體工藝的上游，其功能是培養(yǎng)細(xì)胞并表達(dá)目標(biāo)產(chǎn)物，由兩個(gè)工藝步驟組成即種子細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)和生產(chǎn)培養(yǎng)。種子細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)環(huán)節(jié)通常主要關(guān)注的是細(xì)胞生長(zhǎng)速度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí)的細(xì)胞活力。由于目標(biāo)產(chǎn)物在種子細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)環(huán)節(jié)只有微量累計(jì)，通常認(rèn)為該工藝環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響風(fēng)險(xiǎn)低。目前，在生物制藥領(lǐng)域一次性培養(yǎng)技術(shù)和產(chǎn)品被廣泛使用，如BIOSTAT®RM一次性波浪搖擺式細(xì)胞培養(yǎng)袋、BIOSTAT®CultiBag STR一次性垂直攪拌式細(xì)胞培養(yǎng)袋[1] [4][5]。在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制方面，企業(yè)在選擇一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋時(shí)需關(guān)注培養(yǎng)袋與細(xì)胞系間的兼容性問題，據(jù)公開報(bào)道的研究數(shù)據(jù)顯示，不同材質(zhì)、不同供應(yīng)商的一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋對(duì)常用細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞活力的影響存在差異顯著[6]。與此同時(shí)，企業(yè)還需要關(guān)注一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋在現(xiàn)場(chǎng)操作時(shí)存在的泄漏風(fēng)險(xiǎn)、無菌失敗風(fēng)險(xiǎn)、一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋的批間差異問題、供應(yīng)商供應(yīng)和原材料變更風(fēng)險(xiǎn)。 

除廣泛用于上述種子細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)外，一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋應(yīng)用于臨床樣品制備在國(guó)外已經(jīng)比較普遍，目前也開始有國(guó)內(nèi)企業(yè)利用一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋生產(chǎn)臨床樣品。隨著細(xì)胞表達(dá)單克隆抗體滴度的大幅提高，以及1000L和2000L規(guī)模一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋的商品化，國(guó)外開始出現(xiàn)利用一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋進(jìn)行商品化單克隆抗體生產(chǎn)。由于生產(chǎn)培養(yǎng)工藝環(huán)節(jié)是生物制藥工藝中的關(guān)鍵工藝步驟，直接影響著工藝產(chǎn)量和藥品質(zhì)量。制藥企業(yè)在評(píng)估和控制一次性細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)工藝時(shí)需要關(guān)注內(nèi)容主要包括，細(xì)胞密度，細(xì)胞活力，抗體滴度、糖基化、電荷分布、脫酰胺基、功能性特征、異構(gòu)體、聚合體、宿主蛋白和宿主DNA等。實(shí)踐中有些企業(yè)會(huì)進(jìn)一步評(píng)估收獲產(chǎn)物在第一步層析柱上的表現(xiàn)行為和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的指標(biāo)，以更好的確認(rèn)細(xì)胞生產(chǎn)培養(yǎng)工藝受控。制藥企業(yè)在評(píng)估一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋時(shí)需要剔除影響產(chǎn)品質(zhì)量的培養(yǎng)條件因素。譬如，通常認(rèn)為溫度和pH影響糖基化、電荷分布、宿主蛋白水平、聚合體形成等，影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)屬于高;培養(yǎng)周期影響宿主蛋白和宿主DNA釋放量，影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)屬于高;溶氧、二氧化碳、通氣和攪拌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響屬于中等風(fēng)險(xiǎn);初始細(xì)胞密度和補(bǔ)料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響程度低，屬于低風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋是否對(duì)細(xì)胞形態(tài)和基因產(chǎn)生影響，理論上與傳統(tǒng)不銹鋼生物反應(yīng)器一致，在工藝驗(yàn)證時(shí)都要對(duì)培養(yǎng)結(jié)束后的細(xì)胞進(jìn)行留樣、分析鑒定，臨床或商業(yè)批次生產(chǎn)過程中也要對(duì)培養(yǎng)結(jié)束后的細(xì)胞進(jìn)行留樣。總之，對(duì)于生產(chǎn)培養(yǎng)，企業(yè)需要評(píng)估和控制一次性培養(yǎng)袋的材質(zhì)兼容性風(fēng)險(xiǎn)、溶出物和析出物問題、使用前完整性不合格風(fēng)險(xiǎn)、物理強(qiáng)度不足造成的泄漏風(fēng)險(xiǎn)、無菌失敗風(fēng)險(xiǎn)、一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋的批間差異問題、供應(yīng)商供應(yīng)和原材料變更風(fēng)險(xiǎn)等。只有上述風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，才能保證細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)工藝的持續(xù)穩(wěn)定。更進(jìn)一步講，一次性培養(yǎng)袋的適用性、一致性和穩(wěn)定性是實(shí)現(xiàn)有效控制上述風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。這也就要求一次性培養(yǎng)袋的供應(yīng)商必需篩選出適合的添加物、適合的原材料、最優(yōu)的配方、最優(yōu)化的工藝過程及參數(shù)，同時(shí)供應(yīng)商還必需嚴(yán)格控制工藝過程。使用者在篩選和審計(jì)一次性培養(yǎng)袋供應(yīng)商時(shí)需要關(guān)注其對(duì)聚合物、原料、配方、工藝過程參數(shù)的控制程度，是對(duì)。還有一點(diǎn)值得關(guān)注的是，在評(píng)價(jià)一次性培養(yǎng)袋的質(zhì)量和適用性方面，眾多供應(yīng)商及使用者更多關(guān)注的是根據(jù)USP標(biāo)準(zhǔn)所做的檢測(cè)項(xiàng)目如溶出物、顆粒釋放、產(chǎn)品相容性、生物負(fù)荷、內(nèi)毒素、生物相容性等，而忽視了對(duì)于一次性培養(yǎng)袋來講非常重要的一個(gè)項(xiàng)目即細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)試。一次性培養(yǎng)袋供應(yīng)商和使用者需要關(guān)注對(duì)通用細(xì)胞的生長(zhǎng)測(cè)試和對(duì)使用者特定細(xì)胞的生長(zhǎng)測(cè)試。

制藥企業(yè)除了關(guān)心一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋外，還應(yīng)關(guān)注培養(yǎng)基配置袋、培養(yǎng)儲(chǔ)存袋、營(yíng)養(yǎng)物儲(chǔ)存袋、酸堿儲(chǔ)存袋等對(duì)生物制藥上游細(xì)胞培養(yǎng)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些一次性生物工藝袋的重要性和風(fēng)險(xiǎn)性時(shí)常會(huì)被忽視，實(shí)際上這些一次性生物工藝袋同樣也會(huì)作用于細(xì)胞，影響其生長(zhǎng)和表達(dá)。例如，在選則不當(dāng)或是使用不當(dāng)?shù)那闆r下，培養(yǎng)基儲(chǔ)存袋會(huì)與培養(yǎng)基發(fā)生相互作用，向培養(yǎng)基中釋放聚合物，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，一次性生物工藝袋材質(zhì)、培養(yǎng)基儲(chǔ)存時(shí)間、溫度等因素直接影響細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)。不同供應(yīng)商所提供的一次性生物工藝袋對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果的影響差異顯著，甚至有的一次性生物工藝袋因存在批間差異而造成工藝結(jié)果波動(dòng)明顯。為保障上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝單元安全、有效，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)篩選和驗(yàn)證用于培養(yǎng)基、緩沖液、營(yíng)養(yǎng)物、酸堿配置和儲(chǔ)存的一次性生物工藝袋。加之一次性技術(shù)和產(chǎn)品還會(huì)被用于制藥工藝的下游各個(gè)步驟，對(duì)于制藥企業(yè)而言，研究所有關(guān)鍵步驟和工藝階段中不同一次性生物袋子的溶出/析出行為，以及相應(yīng)的毒理評(píng)估和穩(wěn)定性測(cè)試，需要投入相當(dāng)可觀的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。理想的情況是制藥企業(yè)能夠采用一種具有廣泛兼容性的膜材質(zhì)，在不同工藝步驟和不同應(yīng)用中使用這種膜生產(chǎn)的不同形式的生物工藝袋。這將有利于減輕企業(yè)篩選和驗(yàn)證負(fù)擔(dān)，并有利于一次性生物工藝袋的日常控制和供應(yīng)鏈管理，同時(shí)可以降低細(xì)胞培養(yǎng)影響因素的復(fù)雜性，有利于控制工藝波動(dòng)，有利于工藝問題診斷與問題追溯等。實(shí)際上，制藥企業(yè)的這種訴求實(shí)際上給一次性生物工藝袋工藝商提出了更高的要求和期望。

制藥企業(yè)在控制一次性生物工藝袋泄漏風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以從物理強(qiáng)度、韌性和完整性測(cè)試方面考慮。高等級(jí)一次性生物工藝袋需要具有優(yōu)異的物理特性，將強(qiáng)度與韌性最佳平衡。只有這樣才能保證在實(shí)際應(yīng)用中，經(jīng)受搖擺、攪拌、震蕩、長(zhǎng)途運(yùn)輸、低溫等苛刻條件的考驗(yàn)。以賽多利斯公司最新推出的Flexsafe生物工藝袋為例，其通過的測(cè)試至少包括韌性持久性、拉伸強(qiáng)度測(cè)試、扭力測(cè)試、水爆破壓力測(cè)試、國(guó)際性測(cè)試ASTM D4169-09運(yùn)輸挑戰(zhàn)測(cè)試。除此之外，F(xiàn)lexsafe還需要經(jīng)受實(shí)際應(yīng)用中的極端挑戰(zhàn)測(cè)試如，BIOSTAT®RM一次性波浪搖擺式細(xì)胞培養(yǎng)袋和BIOSTAT®STR一次性垂直攪拌式細(xì)胞培養(yǎng)袋在最大體積、最大轉(zhuǎn)速/搖擺速度、40℃、30mbar條件下運(yùn)行21天[7][8]。避免泄漏風(fēng)險(xiǎn)的另一重要手段是安裝后、使用前完整性測(cè)試，目前已有供應(yīng)商成功開發(fā)并投入使用針對(duì)某些一次性生物工藝袋的完整性測(cè)試方法。

制藥企業(yè)在實(shí)施一次性產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制時(shí)，還需要重視和加強(qiáng)對(duì)供應(yīng)鏈安全相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)控制。原材料變更、生產(chǎn)工藝變更、上游供應(yīng)商變更等是造成供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)的一類原因。這些風(fēng)險(xiǎn)的存在就要求一次性產(chǎn)品的供應(yīng)商必須建立變更控制預(yù)案，需要與原料加工制造企業(yè)緊密合作，能夠在原料相關(guān)變更前被及時(shí)告知，并且能夠保證在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定地向制藥企業(yè)用戶提供未變更的一次性產(chǎn)品。這樣可以保證制藥企業(yè)用戶有足夠的時(shí)間評(píng)估、驗(yàn)證變更后的一次性產(chǎn)品，進(jìn)而有充足的時(shí)間實(shí)施一次性產(chǎn)品變更造成的藥品生產(chǎn)相關(guān)變更。這也要求制藥企業(yè)與一次性產(chǎn)品供應(yīng)商需要建立更牢固的合作關(guān)系，雙方需要充分地分享生產(chǎn)計(jì)劃和一次性產(chǎn)品階段性使用需求計(jì)劃。原材料儲(chǔ)備、中間品儲(chǔ)備和一次性產(chǎn)品成品儲(chǔ)備等等都與之相關(guān)。生產(chǎn)設(shè)備故障、生產(chǎn)地發(fā)生自然災(zāi)害或政治災(zāi)害、不可抗拒因素造成的運(yùn)輸中斷等風(fēng)險(xiǎn)也是制藥企業(yè)必須關(guān)注和應(yīng)對(duì)的供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)。因此，制藥企業(yè)在篩選和審核一次性產(chǎn)品供應(yīng)商時(shí)需要關(guān)注供應(yīng)商是否包有備用的生產(chǎn)設(shè)備、是否有多個(gè)生產(chǎn)基地和倉儲(chǔ)基地且分布合理、是否有運(yùn)輸保障機(jī)制等，總之一次性產(chǎn)品供應(yīng)商必須有相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制策略保障全球穩(wěn)定供應(yīng)。

鑒于國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)一次性生物工藝袋的制造流程、質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)控制缺乏了解，本文就相關(guān)方面做概要介紹。這樣制藥企業(yè)可以借此更好的理解和把控一次性生物工藝袋，進(jìn)而能夠在藥品工藝開發(fā)階段以至商業(yè)化生產(chǎn)階段，有的放矢地實(shí)施一次性生物工藝袋相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制。以Flexsafe S80為例，一次性生物工藝袋的制造流程包括的主要步驟可概括為：聚合物合成;聚合物與抗氧化劑、抗滑劑、抗阻斷劑等添加劑按一定配比進(jìn)行混合配置;擠壓制膜;生物工藝袋焊接成型、組裝;無菌處理;檢測(cè)、放行等。一次性生物工藝袋供應(yīng)商通常對(duì)生物工藝袋的焊接成型、組裝和無菌處理步驟掌控較多，而忽視了對(duì)膜配方和制膜環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的深度控制。嚴(yán)格意義上講，與制藥企業(yè)一樣，對(duì)原料供應(yīng)商的風(fēng)險(xiǎn)管理屬于一次性生物工藝袋供應(yīng)商的一個(gè)不可忽視的工作，這不僅包括它的一級(jí)供應(yīng)商，如果評(píng)估下來風(fēng)險(xiǎn)較高，甚至還需要延伸到供應(yīng)商的上游。Rx-360是一個(gè)非贏利性的全球組織，叫國(guó)際藥品供應(yīng)鏈聯(lián)盟，它旨在為全球的藥品生產(chǎn)和供應(yīng)建立一個(gè)質(zhì)量監(jiān)控體系和共審平臺(tái)，確保整個(gè)供應(yīng)鏈的產(chǎn)品質(zhì)量。在它主導(dǎo)的2013年8月的一次調(diào)查顯示只有45%的制造企業(yè)為了確保供應(yīng)鏈的安全會(huì)去獲取和審核供應(yīng)商的供應(yīng)商信息[9]。在實(shí)際的制造環(huán)節(jié)中這是一個(gè)無法忽視的風(fēng)險(xiǎn)，因此無論是制藥企業(yè)還是一次性生物工藝袋供應(yīng)商，都必須與一級(jí)供應(yīng)商合作制定合理的避免風(fēng)險(xiǎn)的方案。具體講，如果沒有對(duì)原料的深入了解和對(duì)工藝過程的嚴(yán)格控制，不僅可能產(chǎn)生新的分子還有可能造成批次間差異，最終導(dǎo)致溶出物圖譜的變化。現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)過程中的確發(fā)現(xiàn)某些一次性生物工藝袋原料中的抗氧劑168亞磷酸三(2，4-二叔丁基苯)酯[Tris (2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite]會(huì)在制造和輻射工藝中產(chǎn)生新的溶出物b2-叔丁基對(duì)甲基苯酚(bDtBPP)，有報(bào)道顯示這一溶出物質(zhì)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生負(fù)面影響[10]這再次說明一次性生物工藝袋供應(yīng)商對(duì)配方優(yōu)化、原料控制和生產(chǎn)過程控制的重要性。這也是制藥企業(yè)篩選和審核供應(yīng)商需要關(guān)注的方面。

優(yōu)化原材料配方、嚴(yán)格控制原材料和整個(gè)一次性生物工藝袋的工藝過程并非易事，但又是可以實(shí)現(xiàn)的，更為關(guān)鍵的是這些方面對(duì)于制藥企業(yè)控制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。優(yōu)秀的一次性生物工藝袋供應(yīng)商能夠利用與制藥對(duì)原料追溯和對(duì)過程控制相似的理念，確定一次性生物工藝袋的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，找出影響質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并利用QbD的概念指導(dǎo)整個(gè)制造過程，設(shè)定適合的工藝條件和操作控制范圍，只有這樣才能保證一次性生物工藝袋批次之間很好的穩(wěn)定性。一次性生物工藝袋生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括影響細(xì)胞生長(zhǎng)程度、膜的穩(wěn)定性、純度、潔凈程度、無菌性以及穩(wěn)定的供應(yīng)。根據(jù)這些CQA，需要找出關(guān)鍵的工藝參數(shù)并驗(yàn)證它們與關(guān)鍵質(zhì)量因子的關(guān)系。影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素包括：制膜用原料即聚合物介質(zhì)和添加劑的成份、質(zhì)量和配比，擠壓制膜工藝過程，膜焊接工藝過程等。這些關(guān)鍵因素都需要被優(yōu)化和控制，以確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的膜。整個(gè)制膜工藝在確認(rèn)后，一次性生物工藝袋供應(yīng)商也需要根據(jù)實(shí)際需求不斷優(yōu)化、持續(xù)改進(jìn)，其中良好變更管理是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。以擠壓制膜工藝為例，所涉及的工藝參數(shù)主要包括擠壓溫度、卷軸冷卻溫度及擠壓制膜速度等。制造企業(yè)借助DOE工具對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行篩選、優(yōu)化，找出設(shè)計(jì)空間，并最終定義出合理的參數(shù)操作范圍。賽多利斯Sartorius正是按照這樣的理念，在對(duì)25種膜材料和組成成分進(jìn)行篩選后，最終研制開發(fā)出Flexsafe S80膜，而且所有原材料都是已知和可追溯的。Flexsafe系列產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是在合理的優(yōu)化空間內(nèi)受控，確保了膜批與批之間的穩(wěn)定性，滿足制藥企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用中嚴(yán)苛需求。

綜上所述，制藥企業(yè)可以把對(duì)一次性生物工藝袋的最終使用需求歸結(jié)為：滿足生物安全性要求;具有廣泛、優(yōu)異的生物相容性和化學(xué)相容性;具有安全且穩(wěn)定的吸附/溶出/析出行為，涵蓋不同工藝步驟應(yīng)用和不同生產(chǎn)批次的一次生物工藝袋;對(duì)氣體的阻擋性能強(qiáng);不影響藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性;滿足潔凈和無菌的要求;具有最佳平衡的物理強(qiáng)度和韌性;具有良好的抗拉伸性和焊接牢固;容易折疊和打開，便于操作;泄漏風(fēng)險(xiǎn)可控;供應(yīng)穩(wěn)定;質(zhì)量體系健全等等。此外，制藥企業(yè)在實(shí)施一次性技術(shù)和產(chǎn)品應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)控制時(shí)，可以充分借鑒和利用傳統(tǒng)不銹鋼技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)控制的相關(guān)原則、指南、策略及知識(shí)經(jīng)驗(yàn)等。制藥企業(yè)需要與供應(yīng)商緊密合作，盡可能充分地分享有關(guān)原材料、制造工藝以及溶出物的數(shù)據(jù)，并對(duì)袋子的生產(chǎn)地點(diǎn)甚至膜材的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行相應(yīng)的審計(jì)，保證藥品持續(xù)的安全。制藥企業(yè)還需要與官方及相關(guān)專業(yè)協(xié)會(huì)保持積極互動(dòng)。我們有理由相信，隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入和知識(shí)經(jīng)驗(yàn)積累不斷增加，制藥企業(yè)對(duì)一次性技術(shù)和產(chǎn)品應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)控制必將更加從容、更加完善有效。