從國內制藥行業發展趨勢來看，新版GMP對無菌藥品的生產要求較以往有了較大幅度的提高，藥廠必須對其硬件設施和軟件管理作出相應的改進；從國際制藥行業發展趨勢來看，傳統的開放式無菌室已經不能夠滿足日益增長的無菌制劑生產需求，自動化、隔離化將是未來無菌制劑的發展方向。
為了明確未來無菌制劑生產的發展路標，解決目前無菌制劑生產中存在的種種問題，本期特別策劃專題報道——無菌生產，誠邀業內人士就大家共同關注的熱點話題展開討論。
“如何做到Ａ級環境的維持尤為重要。它牽涉到高效過濾器、層流罩、RABS以及隔離器的質量和運行管理。并需要加強監測，除此之外，還須提高無菌操作人員的危機意識。做到硬件軟件雙管齊下，才能使生產環境得到無菌保證。”
——陳凱東，日揮株式會社事業推進本部生命科學Ｇ擔當課長
十年實現隔離化和自動化
從先進國家的藥品生產沿革看，隨著經濟的發展，人力資源成本上漲，加上無菌要求日益增高。自20世紀90年代起，逐漸開始導入自動化生產設備，并且于21世紀開始實行隔離化操作。由于人是最大的污染源，既減少了風險，又提高了生產效率和質量，還降低了人工費的支出，可謂“一石四鳥”。我認為無菌生產自動化和隔離化操作，也將是中國制藥界的必然趨勢。
我個人認為，中國正處于經濟高速發展階段，排位前50名的醫藥企業，為了進一步提高其競爭力，以及與國際接軌，將乘新版GMP頒布的東風，從資本市場籌集資金，會在近期開始建設自動化程度較高無菌生產線，以提高自身產品的質量，并借此機會把產品推向國際市場。日揮中我所屬的部門也在積極在中國尋找投資的合作伙伴，并借力我司的GMP實力，在5~10年內創建共贏模式。其他前百名的企業，會在新GMP的5年過渡期內，大多醫藥工業專用設備都面臨折舊年限，加之國產化的自動化無菌生產設備和隔離器質量提高，以及價格優勢，也會加速企業導入自動化設備。總之，中國藥廠將在未來10年左右逐步實現隔離化和自動化操作。
硬件軟件雙管齊下
在無菌工藝技術領域，我認為以下5個方面是難點。只有做好它們，才能真正實現風險控制：
生產環境的無菌保證：如何做到Ａ級環境的維持尤為重要。它牽涉到高效過濾器、層流罩、RABS以及隔離器的質量和運行管理。并需要加強監測，除此之外，還須提高無菌操作人員的危機意識。做到硬件軟件雙管齊下，才能使生產環境得到無菌保證。
無菌產品暴露場所的保護：開發密閉式生產工藝，減少開放式操作，在人員介入情況下，需采用RABS或隔離器實施無菌產品保護。
無菌過濾器的管理：嚴格按照操作規程，定期檢查并記錄。切實做好無菌過濾器管理，以防無菌過濾器內的細菌無限量滋生。使用前需嚴格實施“完整性試驗”，并采用雙濾器保護。
無菌生產設備的管理：嚴格按照操作規程，實施CIP/SIP以及RABS和隔離器的除染。加強生產設備的維護（比如干熱滅菌隧道高效過濾器的高溫下的產塵管理）。
無菌操作的管理：加強人員GMP培訓，嚴格按照無菌操作規程，進行生產（包括健康管理、更衣管理、操作中無菌意識的形成等）。
案例說明
日揮公司醫藥工程部門從20世紀80年代開始從事無菌藥廠設計建設。現已設計建設了上百個無菌藥廠。GMP的三大要點是：減少交叉污染、減少人為差錯、建立有效的質量管理系統。從以上觀點出發，日揮公司可以提供以下幾種方案：
日揮目前在日本主要提供設計方案為，C級背景下的A級（即采用隔離器）。無菌物料的傳輸均采用RTP方式，并盡可能采用在線監測技術（PAT），配套完善的質量管理系統。
方案特點：保證無菌藥品，以及與無菌藥品接觸的西林瓶和瓶塞，在密閉系統下一氣呵成。最大限度地減少了人的介入以及開放式操作，從而降低了污染和交叉污染的可能性。由于設備自動化程度較高，一定程度抑制了人為操作錯誤。由于采用C+A，減少了空調運行成本，并降低了對潔凈服的要求。需切實做好工藝驗證，特別是計算機驗證和除染方法確認。其缺點是初期投資成本高。
案例說明：日揮承建的日本三大疫苗廠之一的流感疫苗預充式灌裝生產線，該生產線的疫苗采用全封閉式的調配方法，減少了異物的混入。針筒采用清洗、干熱滅菌以及灌裝壓塞均采用歐洲廠家生產的成套全自動設備。該套設備附帶灌裝量自動監測系統。該套設備安裝在日本廠家生產的隔離器內。膠塞采用另一個歐洲廠家的滅菌設備，并通過RTP傳輸到隔離器內，實施壓塞。以上設備均為訂做。
提供方案為B級背景下的A級（即在重要區域采用RABS）。
方案特點：在灌裝級壓塞等重要區域，特別是工藝上有需要操作人員介入情況下，最為實用。雖然該方案仍采用B+A，未降低空調和潔凈服的負荷，但是，由于RABS在操作人員和重要區域之間構筑一道物理屏障，從而降低了外來的污染。保證了產品的無菌性。其優點是初期投資成本較方案來的少，又能保證關鍵區域的安全性。由于該套設備仍有人工操作步驟，故如何防止人為操作錯誤是GMP培訓的重要課題。
案例說明：日揮承接的某臺灣藥廠注射劑生產線改造項目的咨詢業務，改造前生產線的洗瓶、搬運，均采用人工操作，且灌裝間為靜態百級加層流罩，由于生產時需要工作人員進行閥門操作，無法做到無菌保證，且在他們的產品中發現纖維狀異物。故日揮建議他們導入自動洗瓶滅菌設備并在灌裝工序導入RABS，既解決了洗瓶后纖維狀異物的混入，也提高了灌裝區的無菌保證。使其產品順利進入國際市場。
提供方案為通常的B級背景下的A級方案（即在重要區域采用層流罩UDAF），該方案還有可分為FDA對應和EUGMP對應。根據要求把軋蓋設在C級和B+A或C+A級氣流保護。該方案我們建議使用自動化成套設備。
案例說明：日揮于20世紀90年代末期承建的小野藥品凍干藥品自動化生產線。（欲了解項目詳情請與本刊編輯聯系）
“中國無菌制劑生產企業，只有改變固有的經營理念，加大自主品牌藥品的研發投入，改造提高自身的生產自動化進程，完善現有的生產硬件環境，加大與先進的跨國制藥集團的合作，通過實施新版GMP的改造契機，切實提高自己的生產條件和運行環境，才能贏得生存空間。”
——崔學賢，伊馬包裝加工設備（北京）有限公司副總經理
無菌制劑安全生產的必然之路
要實現無菌制劑生產的安全目標（對產品自身、對環境的維護及操作人員的保護），發展制藥生產設備及其系統的自動化、生產環境的高效隔離化是必然之路。
我國無菌制藥工業的自動化、制藥環境的隔離體系應用進程，相對歐美、日本等西方先進國家的水平，還有一定的差距。究其原因在于，無菌制劑生產過程的自動化，環境操作的隔離化控制系統的穩定運行，需要制藥企業巨大的投入配套高度自動化的生產設備，加之維護隔離系統的穩定運行，需要付出高昂的動力運行成本。而我國無菌制劑藥品生產商，因缺乏自主藥品研發生產，大多數以重復加工生產廉價仿制藥，以增加生產規模降低生產成本，勉強生存。
面對西方先進的制藥工業強力發展與競爭，中國制藥工業必然要經受市場競爭的洗禮。中國無菌制劑生產企業，只有改變固有的經營理念，加大自主品牌藥品的研發投入，改造提高自身的生產自動化進程，完善現有的生產硬件環境，加大與先進的跨國制藥集團的合作，通過實施新版GMP的改造契機，切實提高自己的生產條件和運行環境，才能贏得生存空間。
人是最大的風險
無菌制劑產品，因其劑型自身活性成分穩定特性，決定了其生產工藝及生產過程，對環境絕對凈化的苛刻要求（對無菌制劑生產要求的凈化概念，請參見國家頒布的無菌制劑生產管理規范相關定義）。故此，無菌制劑生產，其生產工藝及其生產整個過程的關鍵，就是如何控制好制劑產品本體在生產過程當中，規范管理好生產工藝設備、生產過程中操作人員在生產區域內與產品本身的接觸行為，達到無菌制劑生產的安全目的。
如我們所知，相對于生產執行過程中各類設備、系統等，實施生產操作的人員則是破壞無菌生產所需凈化條件的最大的敵手。而無菌制劑生產活動的主體構成則是各種工藝實施的操作人員，如何解決生產操作人員對無菌制劑工藝的合理實施，就是無菌制劑工藝生產安全的核心問題，也是該領域風險控制的難點所在。
“一次性技術能夠保證整個生物制藥下游生產工藝的密閉性和安全性，降低交叉污染的風險，降低勞動力成本，減少停工時間；特別是對于處于研發階段的生物藥品以及委托生產，具有方便操作和使用靈活、技術性能穩定的優勢，并能減少先期設備投資，大大加速了生物藥品的研發和面市時間，使用起來非常便利和靈活。”
——趙戰勇，頗爾中國生命科學部一次性技術產品經理
一次性技術帶來新思路
無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌 , 因而必須采用無菌原料并使用無菌作業技術生產無菌藥品。無菌作業技術可以有效降低微生物、微粒和熱原污染的風險。一次性技術產品的應用可以為無菌生產提供新思路，一次性技術能夠保證整個生物制藥下游生產工藝的密閉性和安全性，降低交叉污染的風險，降低勞動力成本，減少停工時間；特別是對于處于研發階段的生物藥品以及委托生產，具有方便操作和使用靈活、技術性能穩定的優勢，并能減少先期設備投資，大大加速了生物藥品的研發和面市時間，使用起來非常便利和靈活。
保證料液和產品的安全傳輸
無菌操作中的核心問題就是保證料液和產品的安全傳輸，在傳輸過程中我們經常面臨無菌對接的問題，需要將兩個獨立的無菌單元連接起來，并且保證連接的安全性，PALL公司特有的Kleenpak無菌連接器是行業內公認的可用于無菌藥品的終端灌裝連接的技術，它以其標準化操作、操作簡便、安全可靠等特點快速贏得了行業的認可，Kleenpak無菌連接器目前廣泛應用于藥品灌裝的最終階段，實現終端除菌過濾后料液儲罐和灌裝機的分配器管路在無需任何保護操作的情況下藥品無菌灌裝操作，同時Kleenpak無菌連接器也可以幫助實現無菌料液罐體的轉移操作。
隨著新版GMP的貫徹實施，冗余過濾的操作也越來越被藥品生產企業考慮，傳統濾殼濾芯的冗余設置設計操作不易控制，比較繁瑣；PALL公司獨特設計獨特開發一次性冗余過濾系統，該冗余過濾系統設計靈活，輕松實現除菌過濾前對首要過濾器和次要過濾器進行完整性檢測，保證了藥品的無菌生產，同時整套系統采用經過驗證的伽瑪滅菌方式進行滅菌消毒，操作簡便。
隔離器替代潔凈室
隔離技術在制藥工業的應用主要用于藥品的無菌生產過程控制以及生物學實驗，在制藥工業中的應用，不僅滿足了對產品質量改進的需要，而同時也能用于保護操作者免受在生產過程中有害物質和有毒物質帶來的傷害，降低了制藥工業的運行成本。隨著21世紀生物醫藥技術的快速發展，對潔凈技術的要求不斷提高，傳統的潔凈室(局部屏蔽)已越來越不能滿足使用者的需求，無菌隔離器的應用越來越普及。
“微生物污染的預防和焊接質量是系統檢查的重點，同時，“質量源于設計”和“過程控制”的理念需要在全行業進行推廣。”
——張功臣，奧星集團制藥用水系統工程技術經理
PROCESS：您認為在制藥用水技術領域，風險控制的難點主要是什么？
張功臣：微生物污染的預防和焊接質量是系統檢查的重點，同時，“質量源于設計”和“過程控制”的理念需要在全行業進行推廣。
PROCESS：貴公司能提供什么樣的無菌生產工藝解決方案？具體針對何種問題？
張功臣：奧星可提供以下解決方案：
符合cGMP要求的制藥用水交鑰匙項目工程（包含純化水機、蒸餾水機、純蒸汽發生器、潔凈管道系統等）；
符合cGMP要求的配液系統和CIP/SIP系統交鑰匙工程；
符合cGMP要求的完善的驗證服務；
符合cGMP要求的自動化控制系統；
符合cGMP要求的膠塞清洗機和干熱滅菌柜。
PROCESS：無菌生產區域設備的發展正趨向于自動化、隔離化操作。中國的藥廠距隔離化、自動化操作的實現，還有多遠？
張功臣：盡量避免人的污染是GMP貫徹中的一個方向，自動化隔離化操作有助于避免人對藥品生產的潛在污染風險，中國新版GMP已經為中國制藥行業引領了一個新的目標，只要中國制藥人沿著這個正確的方向努力，不久我們就能夠趕上國際水平，真正實現隔離化與自動化操作。
“（采用全自動進出料系統）無菌室內部操作人員大大減少，避免由于大量人員的介入對產品造成的污染。自動化最大的好處就是防止人為出錯，自動進出料系統一旦被驗證后，重演性和再現性比較強。”
——鄭金旺，上海東富龍科技股份有限公司技術總監
新GMP接軌國際主流法規
無菌生產區域設備的發展正趨向于少人化、隔離化或無人化操作，這是未來無菌注射劑發展的方向。如何減少無菌注射劑核心區域操作人員的介入，避免操作人員對產品造成的影響，只有采用自動化取代原有的手動方式。自動化以后，無菌室操作人員數量大大降低，帶來的好處是：減少微生物負荷，降低污染的概率，更好地保證產品無菌要求，減少運行成本；隔離化帶來的好處是：無菌室（A級）所需空間少，潔凈區的概念更清楚，背景環境簡單，只需D級或者C級，更衣程序變得簡單，更低的運行成本(空調、無菌服等)，更好地對操作人員進行保護和更好地保護產品的安全，減少微生物的檢測。
目前，國際上各國法規的高度一致性，中國2010版GMP附錄一無菌藥品基本等同于WHO附錄四或者EU-GMP附錄一，無菌藥品生產的要求越來越高，與國際上主流法規市場的要求一致，新版GMP無菌室潔凈級別的劃分采用A、B、C、D的方法，首次引進了動態監測的概念，只有減少或者避免操作人員介入到核心區域（或叫高風險區），借助于隔離裝置或者密閉裝置才能達到動態A級的要求。
人工操作弊病多
目前，許多制藥廠仍然讓操作人員把一瓶一瓶半壓塞的藥品，通過凍干托盤從液體灌裝機的出口送往凍干機的擱板，凍干結束后，再通過操作人員手動地把凍干制品送入到軋蓋機的進口。這種人工操作的弊病很多，風險也很大，主要包括以下幾個方面：操作人員成為主要的產品污染來源，中國凍干制劑生產的一個顯著特點就是大規模制造，很多藥廠都是采用40m2的凍干機用來生產凍干制劑，而且在一個無菌室一裝就是好幾臺凍干機，在凍干機進料和出料的過程中，無菌室多的時候人員有5~6個人，存在非常大的污染風險；同時也不滿足“強效高致敏性藥品必須盡可能避免與操作人員接觸”的要求。風險控制的難點主要是大量人員的介入造成的交叉污染，人是無菌室污染的主體，是不可控的因素，再現性和重演性比較差。
防止出錯和交叉污染
東富龍可以提供的無菌生產工藝解決方案有：
凍干機的全自動進出料系統。灌裝機半加塞出來的西林瓶到凍干機擱板和凍干結束后凍干機擱板上的西林瓶到軋蓋機進口之間的轉移采用全自動轉移，取代了傳統人工轉移進出料，無菌室內部操作人員大大減少，避免由于大量人員的介入對產品造成的污染。自動化最大的好處就是防止人為出錯，自動進出料系統一旦被驗證后，重演性和再現性比較強。
隔離器（RABS、cRABS、Isolator）。隔離器主要的作用就是防止交叉污染，在產品和操作人員之間形成一道屏障系統，一是防止人員對產品造成污染，保證無菌；二是防止高致敏性產品對人員造成污染，保護人員。
“無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。無菌藥品的生產企業需要充分認識和理解‘質量源于設計（QbD）’和‘質量風險控制’概念。”
——崔鐵民，賽多利斯斯泰迪生物技術（北京）有限公司制藥工藝過濾純化產品應用主管
驗證與再驗證成為難點
新頒布的《藥品生產管理規范（2010年修訂）》引入質量風險控制概念，對藥品生產企業提出更高的要求。質量風險控制是無菌藥品生產的關鍵內容。無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。無菌藥品的生產企業需要充分認識和理解“質量源于設計（QbD）”和“質量風險控制”概念。
談到無菌工藝技術領域的風險控制難點，其中一點就是如何建立正確的風險控制管理體系包括風險評估、控制、交流和審核。隨著法規的不斷更新，對無菌生產領域風險點的認識不斷發生變化，風險控制策略的制定也需要越來越細致，對生產廠家提出了越來越高的要求。
關鍵工藝的驗證與再驗證是無菌藥品生產非常重要的環節。哪些設備、工藝需要經過驗證，如何驗證，制定的驗證計劃是否充分,對國內多數制藥廠家來說是難點。
針對無菌工藝技術領域的具體問題，風險控制的難點主要有如下幾點：
無菌制劑罐（分）無菌隔離化風險控制。非最終滅菌制劑的灌（分）是處于B級背景下的A級，人是無菌灌（分）的最大污染風險源。如何避免人對無菌產品造成污染，如何真正達到A級無菌保護，如何將人員與高風險區域隔，這些都是風險控制的難點。
除菌過濾器SIP、完整性測試、工藝驗證；呼吸器SIP和在線水侵入法完整性測試。
無菌取樣、無菌傳輸、無菌連接等是發生污染的高風險環節，是無菌制品生產中的控制難點。
一體化解決方案
賽多利斯斯泰迪生物技術有限公司（Sartorius Stedim）致力于為全球生物制藥行業的藥物研發及生產提供安全、快速、經濟的一體化解決方案，涵蓋了上游發酵（細胞培養）、過濾、純化、液體處理技術和實驗室技術。
針對無菌工藝領域風險控制，Sartorius Stedim能夠提供一系列解決方案：
作為工業膜過濾技術的開拓者，Sartorius Stedim擁有80多年專業過濾技術和應用經驗，可以提供多種材質和規格的除菌濾器。同時不斷創新成為制藥過濾行業的領導者。
提供功能完善，行業領先的Sartocheck完整性測試儀系列，為除菌過濾的安全提供了保證。
提供液體、氣體除菌濾器在線完整性測試解決方案。
針對不同產品、不同無菌生產工藝，提供實際有效的驗證策略和驗證服務。特別是使用真實料液的溶出物（Leachable）驗證，針對濾器、儲液袋、膠塞、管道等與藥品直接接觸材料。
提供Biosealer和Biowelder無菌封管機和無菌接管機，大大降低無菌過濾和傳輸的風險。同時可以提供SteamTthrough、Opta和Clipster等無菌連接技術和產品。可靠、經過驗證的無菌管路連接裝置無論在非潔凈環境還是潔凈級別生產環境中都能在兩個預滅菌組件間建立無菌液體傳輸通路。
提供Biosafe、Biosteam S實現膠塞無菌密閉傳輸；提供Biosafe RAFT系統實現液體在不同潔凈級別間的傳輸。不同潔凈級別的無菌傳輸系統可以實現隔離工藝區之間的傳輸，允許使用者把工藝所需溶液的制備和供應與主要工藝室分開，減少潔凈室面積，優化人流和物流。
還需技術和經驗的積累
新版GMP對無菌生產的要求大大提高，并將隔離操作技術、吹灌封技術首次列入規范，這些新技術的提出是今后發展的必然趨勢。中國的一些醫療設備供應商也開始了一些嘗試，但目前比較好的技術還是集中在國外。Sartorius Stedim的Biosafe系列無菌傳輸袋、傳輸端口就是為安全傳輸組件、液體和粉末提供可靠和易于使用的解決方案。在完成傳輸的同時能夠保持隔離器、RABS和潔凈室等關鍵區域的完整性。Sartorius Stedim在全球已經和Bosch和BD等相關領域內的行業領導者展開全球合作，例如Biosafe已整合于Bosch最新型灌裝系統。相關技術和產品已經在全球一些知名制藥企業中得到很好地應用，目前在國內一些高端生物制藥企業已得到成功應用，并且在相關領域逐步推廣。近年來，中國的一些先進的藥廠開始投入巨大財力嘗試使用隔離化、自動化操作的設備，但是往往沒有充分考慮由于自動化、隔離化帶來的限制問題，并未很好地應用于生產。因此，藥廠普遍地使用還需要技術和經驗的積累。
