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在兩項新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校和瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員證實新發(fā)現(xiàn)的增加線蟲壽命和提高其健康的遺傳開關(guān)也與哺乳動物的壽命增加相關(guān)聯(lián)，從而為開發(fā)出啟動這些遺傳開關(guān)的藥物從而提高人類代謝功能和壽命提供希望。相關(guān)研究結(jié)果分別于2016年4月28日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題分別為“Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPRmt”和“Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity”。

這些所謂的表觀遺傳開關(guān)是由來自加州大學(xué)伯克利分校和瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的。它們是在早期發(fā)育期間遭受輕微應(yīng)激后產(chǎn)生的酶，而在產(chǎn)生后在動物的一生當(dāng)中繼續(xù)影響基因表達(dá)。

當(dāng)研究人員研究具有顯著不同壽命的近交系小鼠品系時，那些壽命最長的小鼠要比那些短命的小鼠表達(dá)顯著高水平地表達(dá)這些酶。

論文通信作者、加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)教授Andrew Dillin說，“我們發(fā)現(xiàn)的這些酶中的兩種之前已被發(fā)現(xiàn)與小鼠壽命有關(guān)，而且這兩種酶都是自然發(fā)生的變異體。基于我們在線蟲當(dāng)中觀察到的結(jié)果，增加這些酶的表達(dá)可能能夠?qū)δ愕拇x進(jìn)行重編程，從而建立更好的健康，同時可能的意外結(jié)果就是改變壽命。”

已知這些酶是首批影響代謝功能和壽命的表觀遺傳修飾劑，盡管人們也已知其他分子也會影響代謝或者壽命。

饑餓導(dǎo)致更長的壽命

幾十年來，研究人員已發(fā)現(xiàn)在早期發(fā)育期間營養(yǎng)可獲得性與成年時健康和代謝相關(guān)聯(lián)。細(xì)胞獲得的能量在短時間發(fā)生變化---比如因限制飲食導(dǎo)致的---似乎在未來幾年重塑動物生理學(xué)特征，甚至影響壽命。

Dillin說，“嬰兒時攝入的營養(yǎng)數(shù)量是否決定他成年時患上糖尿病或肥胖？小孩的代謝狀態(tài)是否影響她的壽命，或者她是否患上神經(jīng)退行性疾病？”

這些觀察導(dǎo)致科學(xué)家們提出一個觀點：降低細(xì)胞能量產(chǎn)生可能能夠延緩衰老過程，讓有機(jī)體活得更久。

令人困惑的是，為了影響這種衰老過程，這些能量限制必須發(fā)生在有機(jī)體發(fā)育的一個特別時間段內(nèi)，這提示著存在關(guān)鍵性的代謝開關(guān)，它能夠在有機(jī)體的整整一生當(dāng)中重塑細(xì)胞功能。然而，這些變化如何被檢測和永久保持的機(jī)制仍然是個謎，盡管科學(xué)家們已將他們的研究聚焦于細(xì)胞的能量工廠---線粒體。

Dillin說，已報道功能故障的線粒體是幾乎每個年齡發(fā)病的人類疾病的病因或結(jié)果，包括阿爾茨海默病、帕金森病、心臟病、2型糖尿病和癌癥。當(dāng)線粒體功能在模式動物的發(fā)育特定時間內(nèi)被關(guān)閉時，這些動物活得更長。這些短暫的代謝變化似乎能夠重建我們的細(xì)胞讀取我們的DNA的方式，關(guān)閉一些基因，同時增加其他基因的表達(dá)，最終影響成年時的健康。

2002年，Dillin發(fā)現(xiàn)在發(fā)育期間讓線粒體遭受應(yīng)激幾乎雙倍增加線蟲的壽命。在這兩項新的研究中，研究人員開始探究這是如何發(fā)生的。

研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體應(yīng)激激活大腦中影響DNA折疊的酶（即第一組酶），讓含有1500個基因---這些基因參與線粒體工作---的DNA的部分片段暴露出來。第二組酶對這些基因進(jìn)行標(biāo)記，在動物的一生當(dāng)中或者大部分時間里影響這些基因的激活，導(dǎo)致機(jī)體在線粒體如何產(chǎn)生能量方面發(fā)生永久性變化。

大腦的饑餓開關(guān)

第一組酶---甲基化酶，特別是LIN-65---將甲基加入到DNA上，能夠沉默啟動子，因而抑制基因表達(dá)。再者，通過啟動線粒體基因，這些甲基化酶為第二組酶---去甲基化酶，在這兩項新研究中指的是jmjd-1.2和jmjd-3.1---啟動線粒體基因轉(zhuǎn)錄奠定基礎(chǔ)。當(dāng)研究人員人工增加線蟲中的這兩種去甲基化酶產(chǎn)生時，所有的線蟲都活得更長，這一結(jié)果與線粒體遭受應(yīng)激后觀察到的結(jié)果相同。

Dillin說，“通過改變表觀遺傳狀態(tài)，這些酶能夠啟動和關(guān)閉基因。”這種情形僅僅發(fā)生在線蟲大腦中感知饑餓或飽腹的區(qū)域內(nèi)。

他說，“這些基因在感知這種動物營養(yǎng)狀態(tài)的神經(jīng)元中表達(dá)，而且這些信號向外周組織傳播從而改變外周組織的代謝。”

當(dāng)研究人員分析短命和壽命長的小鼠體內(nèi)的酶時，他們發(fā)現(xiàn)在壽命長的小鼠大腦中，這些[感知營養(yǎng)狀態(tài)的]基因上調(diào)表達(dá)，但是短命的小鼠大腦或者其他組織中則沒有發(fā)生這種情形。

他說，“這些基因在下丘腦中表達(dá)，在那里，當(dāng)你吃東西時，產(chǎn)生的這些信號告訴你你吃飽了。當(dāng)你饑餓時，這個區(qū)域中的信號告訴你該去吃東西了。這些基因全部參與外周反饋（peripheral feedback）。”

在這些酶激活的線粒體基因當(dāng)中的一些基因參與身體對未折疊蛋白作出的反應(yīng)，其中這種反應(yīng)是應(yīng)激存在的跡象。增加讓其他蛋白重新折疊的蛋白的活性是更長壽命的另一種特征。

這些觀察結(jié)果提示著利用表觀遺傳酶逆轉(zhuǎn)衰老也可能應(yīng)用于人類。

Dillin說，“它似乎表明盡管極端代謝應(yīng)激能夠?qū)е律笃诔霈F(xiàn)問題，但是在發(fā)育早期遭受的溫和應(yīng)激對身體說，‘哇，這里有一點失去平衡了，讓我們試著修復(fù)和讓它變得更好。’這些表觀遺傳開關(guān)在動物剩下的生命中一直這樣保持這種修復(fù)功能。”