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    資料來源：

蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院

摘要：

    基因測(cè)序在今天得到了廣泛使用，但是到目前為止其還沒有精確到能夠識(shí)別抗體免疫反應(yīng)。目前，由于基于遺傳條形碼的新型控制系統(tǒng)，該技術(shù)更加可靠——并且準(zhǔn)備好用于疫苗和抗體藥物的開發(fā)。

    巴塞爾蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物科學(xué)與工程系的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種新方法，其能夠令他們記錄大量個(gè)體中的抗體，在遺傳學(xué)上一舉兩得。例如，他們能夠非常精確地追蹤免疫系統(tǒng)是如何在接種或感染之后產(chǎn)生抗體的。由生物分子工程系教授西·雷迪的科學(xué)家們建立的新的基因方法提供了比之前幾十年歷史的抗體檢測(cè)技術(shù)更多的信息。

    不同于抗體蛋白，ETH科學(xué)家的技術(shù)分析了大量的信使RNA分子，這對(duì)身體產(chǎn)生抗體的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)機(jī)制提供了說明。科學(xué)家們利用RNA測(cè)序破譯了匯編指令并且確定了它們的演變和相對(duì)量。

    大量的抗體。

    “科學(xué)家界在過去幾年中在測(cè)序技術(shù)領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步。測(cè)序變得更快、更便宜，并且目前能夠處理和分析大量的數(shù)據(jù)，”雷迪解釋稱。“不過，到目前為止，該方法并不適合抗體RNA的分析。”

    其中一個(gè)最大的挑戰(zhàn)是，體內(nèi)含有大量的抗體——據(jù)估計(jì)有數(shù)十億不同的種類。然而，在基因水平上檢測(cè)它們的差異性需要高度的靈敏度和精確度。

精度是一個(gè)重大挑戰(zhàn)

    為了測(cè)序準(zhǔn)備RNA分子，科學(xué)家們開始數(shù)十億次地復(fù)制它們的遺傳密碼。在這個(gè)過程中，會(huì)悄悄產(chǎn)生錯(cuò)誤（或突變）。到目前為止，科學(xué)家仍然很難確定兩個(gè)略有不同的基因序列是否代表著兩個(gè)不同的抗體或是單一抗體是否在樣品制備過程中產(chǎn)生了突變。

    此外，RNA分子混合物的測(cè)序僅對(duì)該混合物各分子的發(fā)生率產(chǎn)生非常不精確的信息。其原因在于，RNA分子在復(fù)制時(shí)，正如上文提到的，并且所有的分子都得到了完全一致的復(fù)制。

98%以上的錯(cuò)誤得到了避免

    為了解決這個(gè)問題，雷迪和他的同事們通過創(chuàng)造使用遺傳條形碼的控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了RNA的測(cè)序程序。這點(diǎn)一，與測(cè)序數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)輔助分析相結(jié)合，令他們能夠極大地增加測(cè)序的準(zhǔn)確度，無(wú)論是對(duì)于人為引起的突變還是混合物中RNA分子的相對(duì)集中。“通過這種方式，我們能夠消除98%以上的錯(cuò)誤，”雷迪實(shí)驗(yàn)室的一位博士后塔里克汗表示。

    具體而言，在新的方法中，每個(gè)RNA分子在擴(kuò)增之前被一種隨機(jī)但是獨(dú)特的基因條形碼標(biāo)記。此外，在擴(kuò)增過程中，該分子也會(huì)以一種創(chuàng)造出該擴(kuò)增偏見的記錄的方式來標(biāo)記著獨(dú)特的條形碼。

    通過測(cè)序數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)分析，科學(xué)家們能夠使用條形碼來識(shí)別原始的抗體RNA分子（并且區(qū)分那些在測(cè)序過程中產(chǎn)生突變的分子）。此外，使用條形碼和一種算法，研究人員能夠恢復(fù)該抗體RNA分子的實(shí)際相對(duì)量，從而消除復(fù)制偏差。

疫苗的開發(fā)和早期檢測(cè)

    這種新的抗體測(cè)序方法目前能夠用于免疫學(xué)研究。例如，它在抗體藥物和疫苗的開發(fā)方面特別有用。雷迪將于各個(gè)制藥公司合作來開展此類工作。“例如，我們的技術(shù)能夠用于精確地追蹤在一段時(shí)間內(nèi)免疫的反應(yīng)變化，諸如患有HIV感染的患者體內(nèi)的抗體，”最近從歐洲研究委員會(huì)獲得了夢(mèng)寐以求的啟動(dòng)資助的ETH教授表示。“此前，抗體蛋白測(cè)量令科學(xué)家們能夠主要發(fā)現(xiàn)非常頻繁的抗體。但是，免疫應(yīng)答通常會(huì)產(chǎn)生大量略微不同的抗體。測(cè)序令我們能夠非常準(zhǔn)確——并且非常迅速地——描述出罕見的抗體。”

    此外，抗體測(cè)序能夠用于在早期階段檢測(cè)少量的抗體分子，而蛋白質(zhì)測(cè)量需要血液中達(dá)到高濃度的抗體蛋白。測(cè)序因此在診斷方面開辟了新的可能性；例如，癌癥或自身免疫性疾病的早期診斷。

材料來源：

    上述資料轉(zhuǎn)自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院提供的資料。原始資料由法比奧·貝爾加曼編著。注：材料的內(nèi)容及長(zhǎng)度可能得到了改編。

參考文獻(xiàn)：

T. A. Khan, S. Friedensohn, A. R. G. de Vries, J. Straszewski, H.-J. Ruscheweyh, S. T. Reddy. Accurate and predictive antibody repertoire profiling by molecular amplification fingerprinting. Science Advances, 2016; 2 (3): e1501371 DOI: 10.1126/sciadv.1501371