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記者/魏照寰

早在“十二五”規劃期間，我國就開始了仿制藥標準及質量提升工作。雖然當時藥品質量工作的側重點主要在安全方面，但國家藥品安全“十二五”規劃曾明確表示“（我國）部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。片面追求經濟效益，犧牲產品質量。”并提出“（十二五期間）全部化學藥品、生物制品標準達到或接近國際標準。2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準生產的仿制藥中，國家基本藥物和臨床用藥品質量達到國際先進水平。”

時至今日，我國藥品安全已經得到全面提升，人們對藥品質量的關注逐漸從“安全性”轉向了“有效性”。而近期食藥監部門大力推進的仿制藥一致性評價，正是直指部分仿制藥“安全無效”這一痼疾。

“羅馬不是一天建成”，面對仿制藥一致性評價的全面來襲，業界還有著諸多問題。為了解答這些問題，3月10日，在杭州召開的仿制藥一致性評價政策與工藝難點解析研討會上，多位專家從不同專業領域出發，對仿制藥一致性評價進行了精彩詮釋和獨到解讀。

“藥用輔料，是藥物制劑在生產過程中以及最終產品中，除去活性成分（API或前藥）以外的藥用材料的總稱。”陶氏化學藥品與食品解決方案部技術專家高昊博士在會上介紹。

近年來，藥用輔料發展迅速。醫藥行業對于藥用輔料的理解也從簡單的塑形劑概念逐漸演化為提升藥物安全性、有效性和穩定性不可或缺的組成部分。高昊認為，未來制劑學的發展離不開新材料與新工藝的發展，因此材料水平將決定將來我國制劑水平的高低，諸如緩控釋輔料、遲釋輔料、靶向制劑輔料和增融制劑輔料的出現也證明了藥用輔料在制劑領域越來越重要。

目前，我國藥典收錄的藥用輔料品種為270個，相比05版藥典收錄的72個，十年內增加了近200種。那么，數量的提升是否意味著在一致性評價中輔料的復雜性會變得非常棘手？對此，高昊沒有表現出過多擔憂。他認為，目前仿制藥一致性評價主要在口服固體制劑上發力，而口服固體制劑所用的藥用輔料品種相對集中，并不會使一致性評價變得過于復雜。

品種集中是否意味著輔料是個簡單且次要的問題？對于這一問題，高昊給出了否定的答案。他認為，仿制藥的“不一致”源自于處方、工藝及相應管理體系的不一致，藥用輔料正是相關研究環節中最為薄弱的一環。我們在理解藥用輔料的時候，除了保障其安全性外，還需要有著基于生產工藝和產品功能對輔料功能及作用的認知。因此輔料的“一致性”應該是在安全的基礎上，功能和作用的一致，而不是簡單的品種一致。

最后，高昊提到了四個一致性評價中研究中需要關注的與輔料有關的關鍵點：一、功能性輔料品種。二、輔料功能性參數。三、輔料標準與定制化趨勢。四、雜志等成分的影響。

北京市藥品檢測所余立教授在會議上表示，一致性評價的溶出曲線實際上是很重要的一個工作。她認為，仿制藥質量一致性和療效一致性都可以通過溶出曲線來體現。從質量一致性方面來說，溶出曲線可以體現出仿制藥與參比制劑在原輔料上的差異、制劑工藝水平的差異以及產品穩定性的差異。從療效一致性方面來說，在滿足一定條件時，溶出曲線可以替代生物利用度或生物等效性試驗，是申請BE豁免時的必要數據支持，也可以作為生物等效性試驗的配套試驗。此外，溶出曲線還可以用于評價后產品的改進以及處方的摸索，意義重大不可或缺。

那么，是什么導致了仿制藥溶出曲線重現不好呢？余立教授給介紹了四方面原因：一、儀器的臺間差和調試狀態。二、溶出介質的溫度、pH值、脫氣和補液差異。三、樣品的囊殼、輔料及含量差異。四、測定方法學的差異，例如檢測波長、吸附和耐用性。

談起仿制藥一致性評價，上海安必生制藥技術有限公司CEO雷繼鋒首先對比了中美仿制藥產業現狀。我國仿制藥產業目前面臨著藥品質量參差不齊，商品名和商標名混亂，推廣費用高，原研藥價格高等現狀。反觀美國，從1984年開始仿制藥立法，到今天每100個處方中88個處方是仿制藥。在美國批準上市的仿制藥絕大多數與原研藥質量療效一直并且臨床可互換。而且美國各州政府實施仿制藥強制替換，且仿制藥無商品名，為仿制藥企業節省了大量的推廣費用。

之后，雷繼鋒總結了中美仿制藥審評監管的相同與不同。中美仿制藥審評監管一致的地方包括，MAH制度和仿制藥審評流程（一報一批）。正在一致的地方包括仿制藥療效評價、仿制藥收費和申報批量。不盡一樣，正在研究完善的地方包括，橙皮書和參比制劑、接受任何符合GCP的BE試驗機構及核查、CMC審批、原料藥的DMF和質量標準、輔料的DMF和藥典標準、建立臨床效果相關的質量標準、工藝驗證和工藝能力、批準前檢查PAI、變更控制和說明書。我國尚未建立專利挑戰機制和具體藥品的BE指南。

說到一致性評價的意義時，雷繼鋒認為，我國進行仿制藥一致性評價的最主要意義是惠及老百姓。除此之外，他還認為，做好仿制藥可以全面替代原研藥，節省社保資源，提升我國制藥產業的全面進步，促進輔料、包材、醫藥裝備以及臨床制藥相關產業的規范和升級。“一致性評價帶動的不僅僅是我國的制劑產業，而是相關的一整套醫療服務產業，提升我國監管機構的監管能力及權威性。”雷繼鋒說。

● 2012年11月22日，國家食品藥品監督管理局注冊司發布《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》

● 2013年2月16日，國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》

● 2013年7月11日，國家食品藥品監督管理總局發布《2013年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知》

● 2014年1月29日，國家食品藥品監督管理總局發布《公開征求仿制藥質量一致性評價有關指導原則等意見》

● 2015年11月11，國家食品藥品監督管理總局發布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》

● 2015年11月18日，國家食品藥品監督管理總局發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》

● 2016年3月5日，國務院辦公廳發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》