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       在無菌原料藥生產中，更多關注的是對污染的控制和防范，以確保藥品的無菌性——而它是靠過程控制來形成最終的無菌保障，而不是依靠最終檢驗。采用什么樣的控制方式就顯得尤為重要，既能保證藥品的無菌性，同時又能實現生產過程的全自動化。

無菌原料藥工藝流程

工藝流程大體可以分為4部分：溶解/成鹽，結晶，三合一（洗滌、過濾、干燥），無菌藥品分裝，工藝流程圖見圖1

溶解工藝：將溶劑放入反應罐中，開啟攪拌投入原料，同時啟動溫度控制，待原料全部溶解后，加入活性炭，進行脫色。將配制好的溶液經過脫碳過濾器、除菌過濾器、終端過濾器，最終轉料到結晶罐。

圖1 無菌原料藥工藝流程圖

結晶工藝：往結晶罐加入異丙醇、晶種開始養晶，待晶體大量析出后，加入異丙醇進行結晶，控制好異丙醇的滴加流速和總量，滴加完成后繼續養晶，養晶完成，開始將料液放入三合一。

三合一：母液壓濾完成，加入異丙醇進行泡洗，之后進行壓濾至無溶媒流出，開啟真空并通熱水干燥，干燥完成，開啟三合一放料閥出料。

藥品分裝：將物料整粒后放入單錐混合機進行混合，混合完成；開啟放料閥將物料放至自動分裝系統進行分裝、扎蓋，完成后進行包裝得成品。

圖2 系統網絡結構圖

系統構建

控制系統采用西門子S7-400系統，網絡結構圖見圖2，主要由以下幾部分構成：

5臺工控機：

ES01：工程師站，程序組態，下裝。

OS01-OS04：操作員站，歷史數據記錄、報警記錄、電子簽名、審計追蹤。

4臺防爆觸摸屏：

Proface-GP4000系列防爆觸摸屏，分布在各個房間，方便操作員操作。

1個S7-416控制器+9個遠程IO站（ET200M）

以太網協議：

控制器和工控機及觸摸屏的通訊協議采用以太網協議。

Profibus-DP協議：

控制器和ET200M從站、CIP清洗站的通訊協議采用Profibus-DP協議。

圖3 三合一溫度控制

現場儀表

儀表采用防爆系列（溫度、壓力、液位），pH、濁度儀、氣動隔膜閥、氣動球閥、氣動隔膜調節閥、質量流量計?？偣蔡幚?100個I/O信號。

項目實施（程序功能）

該無菌原料藥項目雖然管路錯綜復雜，CIP/SIP清洗滅菌目標多，控制策略復雜，但經過對工藝的梳理后，控制方案更加清晰，詳見下列描述：

CIP清洗。在進行無菌藥品生產之前，首先對工藝管路進行清洗。操作員選擇清洗配方、清洗目標后，通過DP協議發送給CIP站，CIP站啟動，同時DCS系統打開清洗目標的閥門。DCS系統同時監測CIP站的運行狀態，包括報警、停機指令，DCS系統會做出相應的判斷。

SIP滅菌。在完成工藝管路清洗后，要對該目標進行滅菌。滅菌過程中，保證最低點疏水溫度≥121℃且持續30min。滅菌使用的是3bar的純蒸汽，根據溫度和壓力，在程序中需要加入安全方面的控制。

全自動加料。全自動加料的實現需要硬件支持，進料管路配置一臺質量流量計，控制系統配置一塊高速計數器模塊（FM350-2）。質量流量計發出高速脈沖信號，一個脈沖100g，脈沖寬度5ms，控制器通過FM350-2采集這些信號進行累計。每種產品需要添加3~4種溶媒，可以實現物料的順序添加，不僅精度可以保證，而且減少誤操作。

罐溫控制。需要升溫時，夾套內通入熱乙二醇；需要降溫時，夾套內通入冷乙二醇。當升溫和降溫需要切換時，必須對夾套內的介質進行吹掃。

三合一溫度控制。三合一設備有自己的控制系統，DCS系統要做的是控制好熱水罐的溫度，溫度過高，粉體料會發黃，溫度低，三合一時間會長，效率低。溫度控制過程中，應用多個設定點的控制曲線，滿足三合一在各個階段對熱水的需求。（見圖3）

圖4 程序按照預先設計好的流程依次運行各個階段的程序

全自動化配方控制

配方的控制策略分為工藝流程搭建、生產單元功能實現兩部分。

根據工藝流程確定配方，該條生產線有5個生產品種。在實際操作中，操作員選擇配方，輸入批號，確定工藝流程后，程序會按照預先設計好的流程依次運行各個階段的程序（見圖4）。下圖中的每個階段就是一個生產單元。

每個生產單元都有自己的功能實現，包括CIP/SIP、夾套溫度控制、進料、轉料控制等功能。生產單元的目的就是將這些基本的功能組合起來，形成一個操作流程。圖5是溶解階段的工藝流程，先進行罐的CIP/SIP，保證其無菌性，再進行加料的自動控制，同時使能罐溫和攪拌控制，待全部溶解后進行pH控制，脫色完成后轉料到結晶罐。結晶階段的功能由另一個生產單元來實現。

圖5 溶解階段的工藝流程

工藝驗證

通過工藝分析，可以確定溶解、無菌過濾、結晶、三合一處理、干燥、分裝等工序為工藝驗證范圍，需要在模擬測試中評價相關工序的無菌保證能力。首先對工藝管路和反應罐進行CIP、SIP驗證，然后以培養基為模擬物料，進行3批次模擬灌裝驗證，最后進行實際生產的工藝驗證。實踐證明，該套自控系統完全能保證系統的無菌能力。

小結

無菌原料藥項目應用全自動化的設計后，車間的生產效率顯著提高，產品質量得到了保障。該系統具有電子簽名，審計追蹤記錄，符合GMP、FDA的認證要求，同時為質量管理提供了有效方便的工具。