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丁香園：生物制劑在治療強(qiáng)直性脊柱炎方面的應(yīng)用，在我國(guó)已實(shí)行多年，而且近期療效已得到廣泛肯定，但由于價(jià)格偏高，如何合理使用，以及遠(yuǎn)期療效判斷等問(wèn)題，已成為臨床醫(yī)生和患者最為關(guān)注的焦點(diǎn)。那么，您認(rèn)為哪些強(qiáng)直性脊柱炎患者更適合生物制劑的治療？

趙東寶教授：生物制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎有明確的適應(yīng)癥。首先，強(qiáng)直性脊柱炎的診斷需要明確。其次，疾病要處于活動(dòng)期。一般如果兩種非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDS)治療無(wú)效，疾病仍然處于活動(dòng)期，我們就需要生物制劑來(lái)治療。

丁香園：對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎患者生物制劑治療時(shí)機(jī)如何把握，應(yīng)該是醫(yī)生和患者最為關(guān)注的熱點(diǎn)，能否請(qǐng)您簡(jiǎn)單介紹一下。

趙東寶教授：生物制劑的選擇，首先看療效，第二是安全性，第三是使用方便，當(dāng)然有時(shí)候要考慮經(jīng)濟(jì)情況。

丁香園：現(xiàn)在的生物制劑多樣化，請(qǐng)問(wèn)趙教授，在治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床治療中，您是如何進(jìn)行生物制劑選擇的？

趙東寶教授：在強(qiáng)直性脊柱炎生物制劑治療選擇中，我們主要選擇的是抗腫瘤壞死因子拮抗劑。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有很多種。主要分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是受體融合蛋白，一類(lèi)是單克隆抗體。臨床選用時(shí)，要把療效、安全性、方便性及患者經(jīng)濟(jì)情況納入考慮范圍內(nèi)。單克隆抗體中的阿達(dá)木單抗，是全人源性的，療效非常肯定。總體來(lái)說(shuō)，單克隆抗體療效要比受體融合蛋白好，目前單抗可分為多種，其中一種是人源性的，例如阿達(dá)木單抗；還有一種是人鼠嵌合型的，例如英夫利單抗，因?yàn)槭侨耸笄逗闲偷呐R床應(yīng)用時(shí)副反應(yīng)較阿達(dá)木單抗多，主要為過(guò)敏反應(yīng)。人源性的則不大會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，這在臨床中也是一個(gè)比較重視的問(wèn)題。所以單抗中，我們主要選擇人源性的另一個(gè)原因就是它的方便性，受體融合蛋白一周注射兩次，單抗則只需兩周一次。這對(duì)病人比較方便，會(huì)增加病人的依從性。

丁香園：強(qiáng)直性脊柱炎的主要治療目標(biāo)是控制炎癥和癥狀，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量。那您認(rèn)為強(qiáng)直性脊柱炎的日常管理，應(yīng)該具體從哪些方面去實(shí)施呢？

趙東寶教授：強(qiáng)直性脊柱炎的病程分為活動(dòng)期和穩(wěn)定期，在病程管理中首先要注意患者的臨床癥狀，即有無(wú)腰背疼痛和晨僵等，同時(shí)也要監(jiān)測(cè)一些生化指標(biāo)，包括血沉和C反應(yīng)蛋白這些炎性指標(biāo)。如果這些炎性指標(biāo)顯著升高，說(shuō)明疾病處于活動(dòng)期。當(dāng)然，我們還可以進(jìn)行X平片和MRI等影像學(xué)的檢查。尤其是MRI，是近年來(lái)診斷強(qiáng)直性脊柱炎非常重要的影像學(xué)進(jìn)展，對(duì)疾病的早期診斷有重要幫助。。同時(shí)，如果在強(qiáng)直性脊柱炎主要受累部位，如骶髂關(guān)節(jié)，出現(xiàn)骨髓水腫，也是疾病活動(dòng)期表現(xiàn)，我們通常也會(huì)選用生物制劑來(lái)治療。

丁香園：在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的浪潮下，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療顯得極為重要，鑒于此，趙教授您覺(jué)得對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行個(gè)體化治療的時(shí)候，應(yīng)該考慮哪些因素呢？

趙東寶教授：強(qiáng)制性脊柱炎治療中，我們首先考慮的是疾病的臨床表現(xiàn)，前面已經(jīng)提及，在此不贅述。其次是疾病并發(fā)癥。強(qiáng)直性脊柱炎的的并發(fā)癥有好幾種，如炎性腸病，出現(xiàn)腹痛、腹瀉等。第二個(gè)是眼部的病變，主要是虹膜睫狀體炎，表現(xiàn)為眼睛干澀、疼痛、視物模糊。如果患者出現(xiàn)上述并發(fā)癥，，則往往需要使用生物制劑，這在指南里非常明確。單克隆抗體，比如阿達(dá)木單抗，在炎性腸病表現(xiàn)或復(fù)發(fā)性虹膜炎以及銀屑病皮疹，都是首選。受體融合蛋白一般不考慮使用，因其對(duì)炎性腸病沒(méi)有適應(yīng)證，對(duì)合并有復(fù)發(fā)性虹膜炎以及銀屑病樣改變的療效欠佳。因?yàn)轶y關(guān)節(jié)是我們身體最重要的負(fù)重關(guān)節(jié)，支撐站立和行走，所以一旦髖關(guān)節(jié)受累，出現(xiàn)站立、行走困難時(shí)，我們直接考慮選用療效較好的生物制劑。

丁香園：在應(yīng)用生物制劑之后，患者病情緩解，我們可以通過(guò)那些指征來(lái)判定患者可以減量或停用這些藥物呢？

趙東寶教授：這是非常重要的一個(gè)問(wèn)題。因?yàn)樯镏苿┪覀兒苌僖膊惶赡苡玫姆浅ｉL(zhǎng)，國(guó)外是可以，所以病情控制的很好。但國(guó)內(nèi)因?yàn)橐恍┙?jīng)濟(jì)原因，減停藥比較常見(jiàn)。減停藥必須掌握時(shí)機(jī)，首先是臨床癥狀的緩解，要達(dá)到持續(xù)性的低疾病活動(dòng)度，即病情緩解或低疾病活動(dòng)度達(dá)到六個(gè)月。再者，需要注意一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如生化指標(biāo)、血沉和C反應(yīng)蛋白等是否降低。

丁香園：患者減量或者停藥之后，應(yīng)該注意哪些方面的問(wèn)題，作為醫(yī)生，應(yīng)該怎樣對(duì)患者進(jìn)行隨訪和管理？

趙東寶教授：強(qiáng)直性脊柱炎的隨訪是非常重要的，因?yàn)槟壳霸摷膊∵€得不到根治，疾病緩解期和活動(dòng)期常相互交替。治療一段時(shí)間以后，確實(shí)臨床上得到了很大的改善，包括化驗(yàn)指標(biāo)，但是如果放松警惕，過(guò)段時(shí)間，容易復(fù)發(fā)。因此，我們強(qiáng)調(diào)門(mén)診隨訪的重要性，這會(huì)方便我們臨床醫(yī)師根據(jù)疾病的活動(dòng)度調(diào)整用藥。

丁香園：如果患者復(fù)發(fā)，我們是否還可以再次使用原生物制劑繼續(xù)治療？

趙東寶教授：這點(diǎn)是生物制劑非常大的優(yōu)勢(shì)。減停藥以后的疾病復(fù)發(fā)，可以繼續(xù)使用原生物制劑，療效也是非常好的，這同樣是指南中明確指出的。當(dāng)然，部分患者因?yàn)槠渌蛲Ｋ帲霈F(xiàn)副反應(yīng)如過(guò)敏反應(yīng)等，我們則需要更換生物制劑的種類(lèi)，比如原來(lái)使用受體融合蛋白，就可以換用單克隆抗體。如果是人鼠嵌合型的單抗，副反應(yīng)比較多，我們就可以換用全人源化的阿達(dá)木單抗。所以我們?cè)谥匦麻_(kāi)始治療時(shí)面臨兩種選擇，如果原來(lái)藥物療效很好，我們可以繼續(xù)使用，如果使用原藥副反應(yīng)過(guò)大，我們則換用另一種生物制劑。

丁香園：近年來(lái)，生物制劑在治療強(qiáng)直性脊柱炎中取得了巨大的進(jìn)展和突破，那我們?nèi)绾螠p少生物制劑使用中的不良事件，提高臨床應(yīng)用中的安全性呢？

趙東寶教授：在生物制劑使用前，我們要進(jìn)行篩查。例如，生物制劑容易引起結(jié)核復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)師在使用前需要詢(xún)問(wèn)病人有沒(méi)有結(jié)核病史，同時(shí)要拍胸片，判斷有無(wú)陳舊性或活動(dòng)性結(jié)核。還須要做皮試，如結(jié)核菌素試驗(yàn)，或者說(shuō)我們可以做最近在結(jié)核領(lǐng)域敏感性和特異性較高的一個(gè)試驗(yàn)，T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）。這是一種陳舊性、復(fù)發(fā)性和潛在性結(jié)核的針對(duì)性檢查。肝炎病毒也是進(jìn)行篩查的對(duì)象，生物制劑應(yīng)用可能出現(xiàn)乙肝、丙肝等肝炎的復(fù)燃，所以我們要檢查乙肝兩對(duì)半，HBV-DNA、丙肝抗體等。當(dāng)然生物制劑相比于傳統(tǒng)藥物，安全性總體要高很多。像肝腎功能損害、骨髓抑制等，在生物制劑使用中出現(xiàn)的概率明顯少于傳統(tǒng)藥物。當(dāng)然像結(jié)核、乙型肝炎、丙型肝炎感染的時(shí)候，我們要停用生物制劑。

丁香園：對(duì)于妊娠期婦女或者并發(fā)惡性腫瘤的患者，在治療風(fēng)濕性疾病的時(shí)候使用生物制劑有什么注意事項(xiàng)呢？

趙東寶教授：生物制劑確實(shí)對(duì)有些腫瘤可能有促進(jìn)作用。因此，對(duì)于一些血液系統(tǒng)腫瘤，如白血病或者淋巴瘤等，我們以前強(qiáng)調(diào)腫瘤病史達(dá)五年以上的患者才可以使用生物制劑。對(duì)于一些實(shí)體腫瘤，像胃癌、腸癌或者肺癌等，生物制劑應(yīng)用后，是否增加腫瘤發(fā)生率，目前尚未有定論。總體來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)非常低，僅僅在血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率會(huì)稍微高一些。因?yàn)轱L(fēng)濕免疫性疾病，包括所說(shuō)的強(qiáng)直性脊柱炎，都屬于慢性免疫性炎癥，疾病本身就可能誘發(fā)或者增加腫瘤的發(fā)生率，所以我們需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。第二，關(guān)于妊娠的問(wèn)題，強(qiáng)直性脊柱炎往往發(fā)生在青壯年期，男性居多，生物制劑對(duì)男性生育是沒(méi)有影響的，甚至可以增強(qiáng)精子活力。女性總的來(lái)說(shuō)發(fā)病少，癥狀輕，但是否可以使用生物制劑，我們?nèi)袁F(xiàn)在探討比較多，因?yàn)榕R床試驗(yàn)基本上把這類(lèi)病人排除在外，關(guān)于妊娠期婦女使用生物制劑的臨床試驗(yàn)的報(bào)道較少。生物制劑在女性妊娠時(shí)使用沒(méi)有太大問(wèn)題，但是說(shuō)明書(shū)不主張妊娠期長(zhǎng)期使用，最好停用。像受體融合蛋白和阿達(dá)木單抗等，停用時(shí)間可以較短，但是像人鼠嵌合型單抗，需要延長(zhǎng)停用時(shí)間。