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 2015中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)大會(huì)于8月14日在云南昆明正式開幕，大會(huì)主題“遺傳多樣性：前沿與挑戰(zhàn)”，本次會(huì)議是中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)的學(xué)術(shù)交流大會(huì)，是全面展示中國(guó)遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展的學(xué)術(shù)盛會(huì)。

北京大學(xué)第三醫(yī)院院長(zhǎng)喬杰教授作了題為“生殖遺傳學(xué)進(jìn)展及單細(xì)胞測(cè)序的應(yīng)用研究”的大會(huì)報(bào)告，重點(diǎn)講述了PGD/PGS的必要性、臨床應(yīng)用，以及最新應(yīng)用于生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的MALBAC技術(shù)，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展做了預(yù)測(cè)。

喬杰院長(zhǎng)表示，在臨床應(yīng)用中，染色體核型分析檢出率低并且不能明確異常染色體來(lái)源，局限了其大規(guī)模使用。MALBAC技術(shù)是謝曉亮教授研究組創(chuàng)建的一種新的人單細(xì)胞全基因組測(cè)序技術(shù)，它具備準(zhǔn)確性高、基因組擴(kuò)增均勻且覆蓋率高、能檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞中與遺傳疾病相關(guān)的染色體異常和DNA序列變異、可用極體進(jìn)行測(cè)序等技術(shù)優(yōu)勢(shì)，已成熟應(yīng)用與生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。最后，喬杰教授對(duì)PGD的發(fā)展進(jìn)行了預(yù)測(cè)，她表示，與單細(xì)胞發(fā)展歷程相似，表觀遺傳學(xué)正成為主流。在下一個(gè)PGD新技術(shù)的出現(xiàn)也許來(lái)自表觀遺傳學(xué)。

以下為演講文字實(shí)錄：

我們所有起重要功能的蛋白、DNA到基因，從生殖來(lái)說(shuō)，生殖遺傳對(duì)于臨床和基礎(chǔ)的結(jié)合是在逐漸發(fā)展的過(guò)程，從遺傳學(xué)上，從群體遺傳，細(xì)胞遺傳，分子遺傳，藥物遺傳等等，后邊輻射出目前在研究中的、從微觀到宏觀等一些跟遺傳相關(guān)的。歸根到底，我們是希望有一個(gè)好的方法去告訴我們的遺傳診斷，從細(xì)胞遺傳學(xué)的檢測(cè)到分子遺傳學(xué)的方法到我們現(xiàn)在的比較基因組雜交方法的檢測(cè)，那么這些方法是隨著我們各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展逐漸可以在人類的遺傳學(xué)診斷上應(yīng)用的。像Down Syndrome到后來(lái)我們能夠從染色體檢查中就能發(fā)現(xiàn)，那么從發(fā)現(xiàn)到我們?cè)趺礃幽軌蛟谥性衅诎阉钄?，再到我們?cè)趺礃幽茉谂咛テ诰桶阉槌鰜?lái)，不讓婦女去承受中孕期流產(chǎn)或者出生以后家庭要去承擔(dān)一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)，對(duì)于社會(huì)來(lái)說(shuō)，撫育一個(gè)Down Syndrome的孩子可能花費(fèi)大概在100萬(wàn)左右。對(duì)于一個(gè)家庭來(lái)說(shuō)，絕對(duì)不是100萬(wàn)這個(gè)錢的數(shù)字，更是精神上的痛苦。所以生殖遺傳就有了越來(lái)越重要的意義。

而回歸到總體的人類生殖，近年來(lái)，總體生育率的下降是非常的明顯。不孕不育和心腦血管疾病，癌癥并列成為了目前影響人類健康的三大疾病。它又是一個(gè)特殊的缺陷，除了對(duì)于身體健康和家庭影響之外，它實(shí)際上更多地還影響到了一個(gè)社會(huì)總體的和諧。而流產(chǎn)和出生缺陷同樣是嚴(yán)重的問(wèn)題。這三個(gè)加起來(lái)對(duì)于出生人口的質(zhì)量的影響是非常大的。所以我們醫(yī)生所看到的還只是冰山一角，可能有更多地要去做。這是每天早上在我們生殖醫(yī)學(xué)中心前面排隊(duì)的人群，這張照片是我們?cè)?月11號(hào)拍的，就是母親節(jié)的那一天。大家都在享受母親節(jié)的快樂(lè)的時(shí)候，這些家庭只為了一個(gè)非常簡(jiǎn)單地目標(biāo)，就是去成為母親，在就醫(yī)的路上奔波，非常不容易。那人類生殖輔助技術(shù)有了以后，確實(shí)是給這些家庭帶來(lái)了福音，基礎(chǔ)研究起了很重要的作用。

從1959年到1978年，兔子第一例體外受精的成功到人的第一例的成功經(jīng)歷了非常漫長(zhǎng)的歲月。而人成功之后，到能夠非常成熟地在臨床上應(yīng)用，同時(shí)在應(yīng)用的過(guò)程中又有各種適用于不同疾病的延生技術(shù)的誕生。那么也是經(jīng)歷了不斷發(fā)展的過(guò)程。那么非常重要的呢是到現(xiàn)在為止600多萬(wàn)的試管嬰兒誕生了。但是，我們可以看到，至今為止它的成功率，我們報(bào)的成功率為40%左右。而這個(gè)成功率是什么，是我們的臨床妊娠率，叫clinical pregnancy rate。也就是說(shuō)，超聲波看見婦女的體內(nèi)有一個(gè)懷孕的孕囊了叫臨床成功。但對(duì)于一個(gè)家庭來(lái)說(shuō)，他所需要的是生育一個(gè)健康的孩子。那真正的活產(chǎn)率，活的健康的孩子的出生率只有30%左右。所以這樣一個(gè)問(wèn)題的存在，關(guān)鍵呢是對(duì)人類生殖的認(rèn)識(shí)還是比較少的。那么精子卵子受精的過(guò)程，受精以后呢怎樣去植入，這個(gè)胚胎的質(zhì)量怎么樣，非常的重要。所以這個(gè)種子，土地，微環(huán)境這三個(gè)是影響整個(gè)人類生殖最重要的幾個(gè)方面。那么1978年誕生的是常規(guī)的體外受精胚胎移植。就是把精卵放在體外，成了胚胎了，那么給他種回去。1992年就有了植入前的遺傳學(xué)診斷，它的適應(yīng)癥呢是單基因的遺傳病，染色體病和可能生育危險(xiǎn)患兒的人群。但是從1990到現(xiàn)在呢有很漫長(zhǎng)的一個(gè)發(fā)展過(guò)程。實(shí)際上呢就是在生殖遺傳上的認(rèn)識(shí)受了很多的制約。尤其是因?yàn)槿祟惖呐咦雍团咛ナ欠浅Ｉ俚募?xì)胞，所以這個(gè)技術(shù)受非常大的影響。所以我們可以看一看中國(guó)的這個(gè)數(shù)據(jù)。2009、2010、2011年，我們的活產(chǎn)率只有31%-32%。那么這兩年的數(shù)據(jù)沒(méi)有出來(lái)，實(shí)際上還是這樣一個(gè)數(shù)據(jù)。而常規(guī)體外受精（僅僅處理了精子，然后把有活力的精子打入體內(nèi)的這樣一個(gè)技術(shù)呢）其實(shí)只有10%的活產(chǎn)率。那么對(duì)于供精的人工受精，就是用了好的精子，不是有問(wèn)題的精子，這個(gè)成功率能有20%。把胚胎冷凍之后也能達(dá)到30%的成功率。

那么我們對(duì)比一下國(guó)際上的進(jìn)展，我們拿美國(guó)為例。從治療量上面來(lái)看和我們中國(guó)去比，它現(xiàn)在比我們少大概10萬(wàn)左右的治療量。所以中國(guó)現(xiàn)在是需要接受生殖輔助技術(shù)治療和能夠治療的都是量最大的一個(gè)國(guó)家。那這個(gè)數(shù)據(jù)顯示的就是不同情況下的成功率，我們看深藍(lán)的這個(gè)標(biāo)記就是常規(guī)的、俗稱的試管嬰兒的，我們叫新鮮的正常情況下我們用自己的精子卵子的成功率。那么在美國(guó)，它這是4個(gè)，下邊標(biāo)注的96是它生殖中心一年所做的數(shù)目，做的量是相對(duì)比較小的。而我們國(guó)內(nèi)呢，大的中心大概是做一萬(wàn)例一年，小的中心做三五百例，那是最小的了，做三五千例的是中等的。所以現(xiàn)在國(guó)內(nèi)總體上在臨床治療的水平上是比較高的。那么我們看到它各種治療周期數(shù)，因?yàn)榭紤]到治療周期數(shù)太少可能會(huì)影響質(zhì)量，但總體上還是差不多的。那剛才顯示的中國(guó)全國(guó)的數(shù)據(jù)，我們的活產(chǎn)率在31%，所以說(shuō)應(yīng)該跟國(guó)際的水平目前是持平的。所以不管是中國(guó)還是世界，我們看到我們治療的成功率只有30%左右。

這個(gè)是WHO在2005年提出的策略，希望在2015年人人享有生殖健康。那么當(dāng)時(shí)也是我們生殖學(xué)會(huì)成立的時(shí)候。而這十年過(guò)去了，我們離人人享有生殖健康這個(gè)目標(biāo)差得太遠(yuǎn)了，影響的因素是非常非常的多。那么其中呢有遺傳的問(wèn)題，有環(huán)境的問(wèn)題。那我們的技術(shù)是在不斷地發(fā)展。而植入前遺傳學(xué)診斷呢逐漸地有了更好的技術(shù)的運(yùn)用。應(yīng)該為治療，為提高成功率，為提高生育一個(gè)健康孩子的成功率提供了一個(gè)有利的技術(shù)和條件。

所以植入前遺傳學(xué)診斷PGD逐漸過(guò)渡到PGS Screening。同時(shí)我們用新的技術(shù)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)可以把PGD,PGS結(jié)合在一起，就更有利于相對(duì)用一個(gè)細(xì)胞拿出來(lái)做診斷去給一個(gè)胚胎一個(gè)定義這樣的辦法。那么PGD和PGS用于遺傳學(xué)的診斷和篩查主要也是根據(jù)診斷方法的不同，能夠做單基因的診斷，或者染色體的數(shù)目，或者染色體的結(jié)構(gòu)，隨著技術(shù)的發(fā)展，能夠診斷的內(nèi)容越來(lái)越多。總體上PGD PGS的必要性它是跟因?yàn)榕咛サ倪z傳改變相對(duì)的比較多。那么從染色體的結(jié)構(gòu)上，不管是數(shù)目的異常，結(jié)構(gòu)的異常。從基因突變上，不管是單基因多基因，同時(shí)有線粒體遺傳，表觀遺傳，所有的這些都是與出生缺陷有關(guān)系的。而除了這個(gè)整倍體，三倍體，四倍體這個(gè)胚胎一般來(lái)說(shuō)不能存活之外，其他都是有存活的可能性。那就給未來(lái)的流產(chǎn)，出生缺陷帶來(lái)了可能性。所以呢PGS,PGD的重要性就是有可能在植入前把這個(gè)胚胎做一個(gè)診斷，那么避免后來(lái)的引產(chǎn)，出生缺陷的一些風(fēng)險(xiǎn)。而在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，我們對(duì)整體的，胚胎發(fā)育的過(guò)程的遺傳，表觀遺傳和基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控的認(rèn)識(shí)就變得特別的重要。那前面談到的這個(gè)必要性里邊呢，在這顯示的，染色體異常比例是比較高的，有百分之三十，百分之七十。在卵裂期的胚胎，我們?cè)隗w外看到的也只有40%的幾率能夠發(fā)育成囊胚。所以我們?cè)谳o助生殖技術(shù)的研究過(guò)程中呢，因?yàn)樵隗w外培養(yǎng)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，要求的接近人類自然培養(yǎng)環(huán)境的要求就越高。剛開始，我們是兩天的胚胎移植，后來(lái)三天的胚胎移植，因?yàn)樵皆隗w外的培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，我們能篩選出更多的胚胎來(lái)。但同時(shí)，如果體外培養(yǎng)的條件不好，也會(huì)對(duì)胚胎造成更大的影響。所以每一個(gè)技術(shù)在人類應(yīng)用的時(shí)候利和弊都要做充分的考量。那么現(xiàn)在呢，總體上囊胚培養(yǎng)的技術(shù)比較好了，可以培養(yǎng)到5天，6天，那么篩選出相對(duì)更好的胚胎。那么即使是在目前的技術(shù)上也只有40%左右的幾率能夠發(fā)育成囊胚。那么如果有了囊胚，我們?cè)谏镌\斷技術(shù)當(dāng)中就有個(gè)更好的，可能不止一個(gè)細(xì)胞，可能有三四個(gè)細(xì)胞。而在卵上，我們只能做集體的活檢。在胚胎期只能拿一個(gè)細(xì)胞。如果拿多個(gè)細(xì)胞的話，對(duì)他的全能性的影響還是影響比較大。那么即使拿一個(gè)細(xì)胞，在我們Day 3的時(shí)候，胚胎6到8個(gè)階段，取一個(gè)細(xì)胞，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)影響比較大，所以目前做囊胚是最好的。那么從技術(shù)上呢最開始是PCR單細(xì)胞來(lái)做單位點(diǎn)突變的研究。那它的問(wèn)題是相對(duì)的費(fèi)時(shí)，同時(shí)，等位基因的脫扣率是比較高的。1992年呢，F(xiàn)ISH是對(duì)于少數(shù)染色體可以做了，但是也有顏色的問(wèn)題。那么Array CGH/SNP有了以后呢，能夠做全體染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的一個(gè)相對(duì)的篩查。所以從PGD可以增加到PGS Screening這樣一個(gè)過(guò)程。而近年來(lái)的一個(gè)高通量的測(cè)序在單細(xì)胞領(lǐng)域里面的應(yīng)用應(yīng)該說(shuō)是能夠同時(shí)去診斷單基因病和染色體疾病的開端。我們也期望在發(fā)展的過(guò)程當(dāng)中，更進(jìn)一步地去精確診斷的技術(shù)。因?yàn)閷?duì)于胚胎來(lái)說(shuō)，即使是2%、5%這樣的誤差，如果是這樣的孩子出生，大家都可能想象的到，你做一萬(wàn)例，即使是10個(gè)孩子出生，對(duì)這些家庭來(lái)說(shuō)也是非常沉重的負(fù)擔(dān)。所以在人類應(yīng)用的時(shí)候我們都是要期待更加精細(xì)化。

所以對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在生殖醫(yī)學(xué)的討論可能更多的我們是說(shuō)，我們一直都在路上，在做著這個(gè)工作。那么細(xì)胞遺傳學(xué)的方法是我們用的最多的，那它的缺點(diǎn)呢就是要細(xì)胞培養(yǎng)，周期長(zhǎng)，人工耗費(fèi)的也大。同時(shí)微缺失是不能檢測(cè)的。所以制約了產(chǎn)前診斷的開展。那么這個(gè)核心分析做為非整倍體診斷的一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)，我們至今還在用，但是在單細(xì)胞上，這個(gè)核型分析是比較困難的。而分子遺傳學(xué)的發(fā)展包括PCR技術(shù)的發(fā)展，都給我們這樣一個(gè)機(jī)會(huì)，但是對(duì)于等位基因脫扣，對(duì)于PCR這個(gè)診斷技術(shù)難以克服的話，對(duì)于我們未來(lái)的應(yīng)用是有影響的。所以數(shù)字PCR的應(yīng)用到原位的FISH雜交，到單細(xì)胞FISH的應(yīng)用，再到FISH去篩查非整倍體的精子，那么到比較基因組技術(shù)，實(shí)際上在這樣一個(gè)發(fā)展的過(guò)程當(dāng)中，對(duì)于單細(xì)胞的應(yīng)用都給了一個(gè)特定的機(jī)會(huì)，整體應(yīng)用在比如說(shuō)腫瘤的研究，血液系統(tǒng)的研究之后，逐漸應(yīng)用到我們這個(gè)單細(xì)胞的技術(shù)當(dāng)中。

對(duì)于Array CGH和SNP在生殖遺傳領(lǐng)域的應(yīng)用，我們的實(shí)驗(yàn)流程跟其他都是一樣的，那么我們首先做的是臍血啊，染色體啊，羊水這樣的一些研究之后，我們就逐漸過(guò)渡到單細(xì)胞的應(yīng)用上。那么不管是在總體的應(yīng)用和單細(xì)胞的應(yīng)用上，核心分析和SNP都有相應(yīng)的問(wèn)題。這是我們臨床中碰到的，和正常的男性相比，和正常的女性相比，綜合下來(lái)，相對(duì)的不一致性。不管CGH，SNP，我們拿它來(lái)和我們現(xiàn)在叫的新一代測(cè)序技術(shù)NGS去相比，他們都是有利有弊，即使是新一代的測(cè)序技術(shù)，大家也在提高，對(duì)臨床上來(lái)說(shuō)，我們要求第一就是精度是最好的，拿等位基因脫扣率作一個(gè)代表來(lái)說(shuō)，如果這個(gè)脫扣率高，那么在單細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程當(dāng)中擴(kuò)增的誤差大，對(duì)于我們的診斷呢影響就會(huì)多。第二個(gè)我們要求的就是耗時(shí)，如果時(shí)間長(zhǎng)，像48小時(shí)，那這個(gè)胚胎在體外沒(méi)法繼續(xù)培養(yǎng)了，必須把它冷凍起來(lái)，等你都做完診斷以后再把它解凍，再去移植。而這個(gè)胚胎是經(jīng)過(guò)活檢以后的胚胎，活檢以后的胚胎再冷凍再解凍，目前看成功率還是可以的，只敢這么說(shuō)，因?yàn)閷?duì)人類的影響來(lái)說(shuō)短時(shí)間，我們現(xiàn)在從追蹤、隨訪到出生，實(shí)際上對(duì)于一個(gè)總體可能的影響，我們要追蹤到他四十歲、六十歲、八十歲，要看各種，比如說(shuō)我們做這個(gè)胚胎活檢的影響，我們?cè)诶鲜笊砩暇桶l(fā)現(xiàn)它可能在老鼠到青年或中年的時(shí)候走迷宮的能力下降，那我們認(rèn)為它認(rèn)知能力下降，把它的腦子拿出來(lái)做研究，我們發(fā)現(xiàn)它一個(gè)神經(jīng)髓鞘蛋白有問(wèn)題，那人身上會(huì)不會(huì)有問(wèn)題呢？我們現(xiàn)在PGD做過(guò)胚胎活檢的孩子才只有十幾歲、二十歲，但是剛才我為什么那么感興趣問(wèn)賀林院士您是怎么做腦子的基因測(cè)序啊，因?yàn)槲覀儧](méi)有辦法拿做過(guò)PGD胚胎活檢的孩子的腦組織去研究他的神經(jīng)髓鞘蛋白是不是有問(wèn)題，他到四十歲、六十歲會(huì)不會(huì)有老年癡呆，如果他會(huì)有的話，那我們這個(gè)技術(shù)可能就不適合在人類身上廣泛應(yīng)用，因?yàn)槊總€(gè)技術(shù)你在給病人應(yīng)用的時(shí)候一定要考慮利和弊，你能解決的問(wèn)題和你可能給他帶來(lái)的問(wèn)題是什么，所以有效性和安全性一定是我們要考慮的最重要的兩個(gè)方面。

所以高通量測(cè)序技術(shù)用于胚胎染色體篩查呢，我們花了很多精力，在國(guó)際上不同的組織、通過(guò)不同的方法都去在研究，就是希望這個(gè)擴(kuò)增的準(zhǔn)確性要好，誤差會(huì)低一些。那么對(duì)于高通量測(cè)序我們用比較低的測(cè)序深度就能夠做染色體整倍性的測(cè)序，那么這個(gè)已經(jīng)是可以的了。我們和謝曉亮教授剛才介紹的我們?cè)凇禖ell》上發(fā)表文章，用這種MALBAC擴(kuò)增技術(shù)，它這個(gè)技術(shù)就是一個(gè)相對(duì)的到目前為止在擴(kuò)增上最準(zhǔn)確最高效最經(jīng)濟(jì)的一個(gè)胚胎篩查的技術(shù)。那么同時(shí)我們經(jīng)過(guò)二次創(chuàng)新呢，能用統(tǒng)一細(xì)胞把染色體的篩查和單基因的診斷都做了，那么就減少了我剛才說(shuō)的取材的創(chuàng)傷性大，能夠在最小創(chuàng)傷的情況下去做相對(duì)最多的信息量的診斷，這個(gè)就是比較需要的。那這張片子顯示的是我們做PGD 15年后的一個(gè)總結(jié)，現(xiàn)在看這一個(gè)回顧，總體上對(duì)我們目前所應(yīng)用的一些技術(shù)，都各自有優(yōu)點(diǎn)有缺點(diǎn)，還需要做更多的探索。我們對(duì)NGS寄予更多的希望，因?yàn)橄鄬?duì)來(lái)說(shuō)它的分辨率、有效性都是比較好的，盡管它的儀器設(shè)備的費(fèi)用還比較高，但是每一個(gè)測(cè)定成本的降低還是能讓更多的病人享受到這樣一個(gè)好處，所以我們?cè)谂R床上病人捐贈(zèng)我們的胚胎上，我們進(jìn)行了對(duì)新方法和老方法擴(kuò)增測(cè)序的一個(gè)比較，一個(gè)是看不同細(xì)胞之間有沒(méi)有差別，一個(gè)是看不同方法之間有沒(méi)有差別。現(xiàn)在看呢，總體上就是在卵裂期的胚胎去做活檢的話，臨床上卵裂期一般是3天,6-8個(gè)細(xì)胞的時(shí)候，細(xì)胞的嵌合型是比較強(qiáng)的、嵌合率是比較高的，用哪一種技術(shù)來(lái)影響呢并不是特別大。用三種技術(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)做了一些對(duì)比，總體上也有差別，每一種技術(shù)目前還都完善，這也是我們不斷在追求新的技術(shù)去更完善的原因。在臨床上呢，我們現(xiàn)在得出的結(jié)論就是Day 3的胚胎是不太好的，而用Day 5的囊胚期，因?yàn)槟遗呶覀內(nèi)〉募?xì)胞可以多兩三個(gè)，不同部位的自養(yǎng)細(xì)胞我們做了一個(gè)研究，還是相對(duì)的都能夠代表內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，代表率能夠有百分之九十九點(diǎn)幾，這個(gè)還是相對(duì)可靠的。所以我們跟病人交代也只敢交代相對(duì)可靠，依然會(huì)有不到1%不能代表內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，同時(shí)等位基因脫扣率，雖然用了MALBAC比PCR明顯減少，但依然也還會(huì)有這樣1%-2%的脫扣率，所以還在研究更好的方法去做這個(gè)探索。

我們看到在Cell上不斷發(fā)表應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在不同的腫瘤上進(jìn)行的研究，之后我們用MALBAC技術(shù)在人類精子上做的研究，之后就用卵子做的研究。那么MALBAC技術(shù)最大的一個(gè)好處就是利用一個(gè)特殊的引物使擴(kuò)增子的結(jié)尾互補(bǔ)成環(huán)，這樣就防止了DNA的指數(shù)擴(kuò)增，解決了擴(kuò)增的偏移問(wèn)題，同時(shí)也能夠保證用一個(gè)單細(xì)胞大概有90%以上的基因組擴(kuò)增率的覆蓋幅度，所以這樣一個(gè)技術(shù)在臨床上應(yīng)用以后還是一個(gè)比較好的，特別是對(duì)于集體，因?yàn)樵谝粋€(gè)卵母細(xì)胞取出來(lái)的集體還是非常小，在過(guò)去的擴(kuò)增技術(shù)上使用起來(lái)是比較困難的?，F(xiàn)在我們就把集體活檢和囊胚的活檢結(jié)合起來(lái)，對(duì)于母原的遺傳病就有一個(gè)double confirm的作用。

我們和兩個(gè)項(xiàng)目組合作，謝曉亮項(xiàng)目組和湯富酬項(xiàng)目組，這些新的方法給我們各個(gè)領(lǐng)域都提供了一個(gè)更好的研究空間。那利用單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、甲基化組和環(huán)形RNA技術(shù)，我們?cè)谂咛パ芯可弦彩窃诓粩嗌钊耄侵x曉亮的這個(gè)年度方法在Nature Methods上報(bào)道以后可以看到一個(gè)更多的應(yīng)用。我們?cè)谂R床上應(yīng)用幾個(gè)病例都非常成功，這個(gè)病例就是一個(gè)X-連鎖外胚層發(fā)育不良，她現(xiàn)在有一個(gè)孩子是7歲，沒(méi)有汗腺、沒(méi)有毛發(fā)、不能坐立，智力也不到1歲，所以這個(gè)家庭是迫切需要生育一個(gè)健康不攜帶致病基因的孩子，那我們用這樣一個(gè)方法給她做了集體和囊胚期細(xì)胞的聯(lián)合活檢，這個(gè)孩子已經(jīng)出生了，觀察到現(xiàn)在也是非常好，也是正常的孩子。第二例是一個(gè)多發(fā)性軟骨瘤，他就是骨頭上，大概100多塊骨頭不斷地在長(zhǎng)瘤子，不是惡性的，但是在他的一生當(dāng)中不斷地需要手術(shù)，走路也是跛型，頸椎在她生育這個(gè)健康孩子之前也做了手術(shù)，所以對(duì)她來(lái)說(shuō)是很痛苦的，她在了解到這樣一個(gè)技術(shù)之后她就要求能不能她自己來(lái)做這個(gè)實(shí)驗(yàn)，實(shí)際上她這個(gè)用單細(xì)胞PCR測(cè)序是可以解決的，因?yàn)樗职值那闆r并不重，他的情況重，他認(rèn)為有新發(fā)突變，所以她就希望你們能不能有新的技術(shù)幫我盡可能的選一個(gè)我的孩子不會(huì)再比我更嚴(yán)重，所以我們就用她的胚胎給他做，確實(shí)發(fā)現(xiàn)她有新發(fā)突變，也有一些染色體異常的，如果在過(guò)去我們只能篩出他染色體異常的和新發(fā)突變分開做，只能做一種，那對(duì)她來(lái)說(shuō)就只能做她原來(lái)那個(gè)突變，我們現(xiàn)在新的方法是把她的染色體異常和新發(fā)的突變都給她去掉，新發(fā)突變是不是有意義，其實(shí)我們并不知道，但是我們把這個(gè)胚胎留著，至少在目前我們的知識(shí)上給她檢查出來(lái)既沒(méi)有她目前有的單基因病，同時(shí)也沒(méi)有新發(fā)突變，同時(shí)也沒(méi)有染色體異常，就給她移植回去了，他是比第一例早出生的，9月19號(hào)就出生了，現(xiàn)在孩子也很正常。所以這個(gè)技術(shù)在臨床上是能給這些病人帶來(lái)很大益處的，我們也逐漸在對(duì)比新舊方法能給病人帶來(lái)哪些好處。但是因?yàn)樯疃葴y(cè)序給了更多的information，那么多的information對(duì)于一個(gè)胚胎的判斷起哪些作用，我們現(xiàn)在非常慎重，都只在研究階段，因?yàn)檫@些信息并不能夠判斷一個(gè)胚胎也就是一個(gè)人的生死，所以盡管對(duì)于這種嚴(yán)重的致死致殘的遺傳病會(huì)給他選擇一個(gè)健康的胚胎，一般的疾病還是不建議做遺傳學(xué)診斷的篩查，因?yàn)橛懈嗟膫惱韺W(xué)問(wèn)題，但是這個(gè)技術(shù)用來(lái)做研究和對(duì)未來(lái)更多的探討還是非常有意義的。

比如說(shuō)我們用這個(gè)MALBAC來(lái)做人類卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過(guò)程中染色體重組的研究就非常有意義，這個(gè)發(fā)表在Cell上面，因?yàn)榭朔藥讉€(gè)困難，一個(gè)是第一極體、第二極體都能取出來(lái)，卵母細(xì)胞核也要正常，后面它也要正常的分裂，在這個(gè)過(guò)程中，我們是拿這樣一個(gè)活檢的單細(xì)胞做了183個(gè)細(xì)胞的測(cè)序，發(fā)現(xiàn)用第一極體、第二極體來(lái)推斷卵母細(xì)胞核，過(guò)去我們只拿第一極體做診斷，發(fā)現(xiàn)還是有一些異常，不能夠完整地代表卵母細(xì)胞核，現(xiàn)在通過(guò)第一極體、第二極體雙檢查能夠完整地推斷卵母細(xì)胞核。拿病人捐贈(zèng)的這個(gè)做了判斷后，我們就可以在臨床上進(jìn)行應(yīng)用，這個(gè)利用單倍體的第二極體進(jìn)行基因組分型也是特別有意義的。所以通過(guò)這樣一個(gè)研究，對(duì)于極體測(cè)序在植入前診斷中的應(yīng)用除了實(shí)現(xiàn)卵母細(xì)胞和極體的單細(xì)胞測(cè)序之外，對(duì)于準(zhǔn)確的判斷雌核的意義、對(duì)于遺傳病就是對(duì)于單細(xì)胞位點(diǎn)突變，可能能夠三重確定一個(gè)胚胎健康與否，那么通過(guò)連鎖分析能夠除外更多可能的發(fā)生就特別有意義了。同時(shí)我們現(xiàn)在最新做的就是只用0.01X的測(cè)序就能夠達(dá)到很好的23對(duì)染色體的篩查，信號(hào)也很穩(wěn)定，這樣胚胎診斷的成本就可以降到七八百塊錢，這個(gè)在臨床應(yīng)用也是非常有意義的。那我們把它和目前應(yīng)用的比較基因組雜交和SNP進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)在芯片在國(guó)內(nèi)賣差不多要兩三千塊錢，再加上機(jī)器的價(jià)錢，這個(gè)成本還是非常高的。這個(gè)研究發(fā)表之后Nature和BBC News等都進(jìn)行了一系列報(bào)道，因?yàn)閷?duì)這個(gè)期望值很高，希望能夠提高這些疑難輔助生殖技術(shù)的成功率，同時(shí)無(wú)創(chuàng)的卵母細(xì)胞的基因檢測(cè)，那么這些分析就都非常重要。這個(gè)孩子的出生可以說(shuō)給更多的遺傳病家庭帶來(lái)了希望，，那么當(dāng)時(shí)正好是總書記和劉延?xùn)|副總理五四節(jié)的時(shí)候到北大去對(duì)于科技創(chuàng)新希望給予更多的鼓勵(lì)，我們也特別介紹了目前國(guó)家在生殖遺傳、生殖健康中所面臨的問(wèn)題，特別是流產(chǎn)和出生缺陷，也希望國(guó)家給予更多重視，那我們要開發(fā)更多新的方法和基因檢查，期望達(dá)到的目的是覆蓋度還要廣、還要準(zhǔn)確、價(jià)格還要可以接受，同時(shí)操作也要更簡(jiǎn)便。所以這樣一個(gè)單細(xì)胞測(cè)序在基因組學(xué)的研究上應(yīng)該是現(xiàn)在在世界上被廣泛承認(rèn)，也已經(jīng)在臨床上應(yīng)用的。

另外就是對(duì)于表觀遺傳，表觀遺傳的研究逐漸地能夠過(guò)渡到單細(xì)胞對(duì)于生殖遺傳去應(yīng)用的話也是基于單細(xì)胞表觀遺傳測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，湯富酬教授做的這個(gè)，有了這個(gè)技術(shù)以后首先是在胎兒的腦細(xì)胞，就是流產(chǎn)的胎兒，我們征得了病人的同意做的這樣一個(gè)人的基因組的研究，同時(shí)還有車禍的人捐贈(zèng)的腦組織，我們做的相關(guān)研究，然后對(duì)于技術(shù)有了進(jìn)一步的發(fā)展，同時(shí)國(guó)際上其他同道也在不斷報(bào)道，我們?cè)?013年對(duì)于早期胚胎的DNA延展計(jì)劃圖譜做了一個(gè)詳細(xì)的描述，這個(gè)圖譜描述出來(lái)以后，應(yīng)該說(shuō)是比較好的勾畫出來(lái)了一個(gè)從配子-精子-卵母細(xì)胞，再到胚胎，再到早期的胚胎，我們今年6月份新發(fā)表的這一篇文章是對(duì)于早期的生殖細(xì)胞的一個(gè)研究，我們期望的是這樣一個(gè)基礎(chǔ)的研究出來(lái)了整個(gè)一個(gè)人類胚胎發(fā)育的表觀遺傳我們重要的是和未來(lái)的聯(lián)系，就是人類的一些跟表觀遺傳相關(guān)的疾病在胚胎期是怎樣的一個(gè)影響，同時(shí)我們體外受精這樣一個(gè)技術(shù)會(huì)不會(huì)對(duì)表觀遺傳產(chǎn)生的比如說(shuō)代謝綜合征，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)成人的代謝綜合征是明顯增加的，跟環(huán)境因素關(guān)系很大，但是現(xiàn)在看跟遺傳的關(guān)系也是比較大的。

而我們輔助生殖技術(shù)出生的孩子追蹤到現(xiàn)在，因?yàn)楝F(xiàn)在第一例試管嬰兒是37歲了，我們中國(guó)大陸的第一例試管嬰兒是27歲，這個(gè)孩子在我們這里工作，也有一點(diǎn)肥胖，那么國(guó)際上報(bào)道的目前出生的這些孩子里的代謝綜合征的發(fā)生率是增加的，那么它的這個(gè)增加跟遺傳肯定是沒(méi)有關(guān)系的，那么跟表觀遺傳是什么關(guān)系？是在胚胎發(fā)育的哪個(gè)階段？是體外培養(yǎng)的？還是在孕期，母親的營(yíng)養(yǎng)方面？那我們要去研究它可能發(fā)生的相關(guān)因素，給予阻斷，可能會(huì)產(chǎn)生更好的一個(gè)影響。所以生殖遺傳應(yīng)該說(shuō)還是一個(gè)相對(duì)的需要更多其他技術(shù)去結(jié)合起來(lái)、多學(xué)科合作、能夠探索。首先是人類生殖的奧秘，然后我們才敢說(shuō)跟臨床線下的聯(lián)系、跟臨床疾病的聯(lián)系，討論這些可能的機(jī)制，再到臨床上去做診斷和應(yīng)用。

本文根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)言整理，未經(jīng)專家本人確認(rèn)。