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回憶起來，筆者第一次接觸到溶瘤病毒相關的信息要從去年10月2日中山大學顏光美教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上發表的一篇論文說起。文章中，研究人員發現了一種60年代在海南島發現的M1病毒具有溶瘤的特性；在體外實驗中，M1病毒能抑制癌細胞生長，而不影響正常細胞。[文獻]

自1991年《科學》雜志報道了第一個基因工程的溶瘤病毒以來[文獻]，經過二十多年的發展，溶瘤病毒的研究已經邁入了新的發展階段。上周，安進公司用于治療晚期黑色素瘤的腫瘤疫苗IMLYGIC™（talimogene laherparepvec，T-Vec）正式獲批；這是FDA批準的首個溶瘤病毒療法。

事實上，早在FDA對溶瘤病毒療法敞開懷抱之前，中國于2006年就批準了世界上第一個溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市，用于治療晚期鼻咽癌。目前，溶瘤病毒的研究熱正在不斷蔓延，除了像安進這樣的制藥巨頭外，很多新興企業也將目光瞄向了這一領域，總部位于加拿大的ViroGin Biotech就是其中的一員。

日前，筆者有幸采訪到了ViroGin Biotech（復諾健生物）的聯合創始人兼首席科學家賈為國教授；采訪中，賈教授詳細闡述了溶瘤病毒的作用機理、發展歷程，分享了他在溶瘤病毒領域的研究經歷以及ViroGin的市場布局，并深入分析了溶瘤病毒產業化現狀、前景以及面臨的挑戰。以下是采訪實錄：

Part 1：溶瘤病毒的發展史

生物探索：您是緣何機遇進入溶瘤病毒研究領域的？目前主要從事哪些方面的研究？

賈為國：我從1992年做博士后時開始了溶瘤病毒的研究，1994年在腫瘤領域權威雜志Journal of National Cancer Institute （JNCI）發表了第一篇溶瘤病毒的論文，首次證明了溶瘤病毒在免疫健全的動物模型上也能夠選擇性地殺傷腫瘤細胞。從此至今，溶瘤病毒和其他病毒載體一直是我實驗室的一個主要研究方向，我們使用的病毒包括單皰病毒（HSV-1）、水皰性口炎病毒（VSV）、腺病毒相關病毒（AAV）和慢病毒（LENTIVIRUS）等。

前幾年我們的研究重點在于如何使得溶瘤病毒能夠在不降低其腫瘤特異性的前提下，提高其溶瘤活性；而近年來，我們將研究重點轉移到了溶瘤病毒如何改變腫瘤的免疫微環境以及如何利用溶瘤病毒的這一特點來實現所謂的腫瘤“原位免疫（in situ vaccination）”這些方面。

生物探索：能否介紹一下溶瘤病毒腫瘤疫苗的作用機理？

賈為國：溶瘤病毒的基本作用機理是利用腫瘤細胞的一些特點以及某些分子病毒學原理，使得病毒能夠特異性地感染腫瘤細胞，并在腫瘤內溶瘤性復制。所謂溶瘤性復制是指病毒在復制過程中造成腫瘤細胞的裂解并使病毒得以在腫瘤內擴散的過程。過去我們認為這個過程是溶瘤病毒對腫瘤殺傷的基本機理，而近年來的研究發現，另一個至少是同等重要的機理是溶瘤病毒在溶瘤性復制過程中的免疫治療作用。因此有人把溶瘤病毒稱作腫瘤疫苗。但是在我看來，溶瘤病毒的腫瘤免疫作用比疫苗要復雜的多。

溶瘤病毒感染了腫瘤后產生的免疫反應可以概括為以下幾個方面：首先，病毒對已經在腫瘤內存在的免疫細胞（tumour associated immune cells）有強烈地刺激作用，能夠極大地改變腫瘤的微環境，使之從一個免疫抑制的環境變成免疫激活的狀態；第二，病毒感染的腫瘤細胞能夠表達一些所謂的“危險信號”并釋放大量的細胞因子造成腫瘤外的免疫細胞對腫瘤內的大量侵潤；隨后，被激活的非特異性免疫細胞如NK細胞、巨噬細胞等（被病毒吸引來的或原先已經在腫瘤內的）會殺傷和吞噬那些被感染但是尚未裂解或對病毒溶瘤有抵抗的腫瘤細胞，造成除了病毒溶瘤作用之外的第二重細胞殺傷；第三，被溶瘤病毒裂解的腫瘤細胞釋放的大量的腫瘤蛋白被侵潤的樹突細胞和巨噬細胞所吞噬，某些腫瘤特異性抗原可以被這些抗原呈遞細胞表達并誘導T細胞攻擊未被感染的腫瘤細胞，這一個過程與腫瘤疫苗相似，但因為是發生在腫瘤內，因此是一個我所謂的“原位免疫”的過程，其結果是造成特異性免疫細胞如CD8+ T細胞引起的第三重腫瘤殺傷。溶瘤病毒造成的原位免疫是使得免疫細胞攻擊遠端或者轉移腫瘤的主要機制，而且在這個過程中形成的免疫記憶可能使機體產生持久的抗腫瘤療效。因此溶瘤病毒的抑瘤活性是在病毒性溶瘤與免疫殺傷雙重作用下獲得的。

生物探索：據了解，溶瘤病毒并不是一個新的概念，經過了這么多年的發展，溶瘤病毒的研究經歷了怎樣的過程？

賈為國：溶瘤病毒的發展大致經歷了3個階段。在上個世紀之前，有醫生在臨床上觀察到偶然的病毒感染使得腫瘤消失的現象；隨后，到上世紀中期，一些主動的臨床試驗用各種野生的病毒感染來治療腫瘤并觀察到一定的療效。但是這類早期的溶瘤病毒通常只能產生短期的溶瘤效應，而且不可避免地具有野生病毒感染造成的毒副反應。短期的溶瘤效應可能是限于野生病毒的毒性，臨床使用的病毒滴度比較低；因此，病毒還沒有來得及有效地溶瘤就被病人的免疫系統清除了，其結果是殘余的腫瘤很快又長了回來。

溶瘤病毒開發的第二個階段始于上世紀90年代；受益于分子病毒學的發展，人們開始能夠選擇性地改造野生病毒的基因組，使之特異性地在腫瘤內復制。隨著重組溶瘤病毒的研發熱潮，一些其它原本非致病的野生病毒也陸續被發現不需要經過基因改造也具有腫瘤特異性。在過去20年里，有許多類似的溶瘤病毒進入了臨床試驗，但是絕大部分都由于缺乏顯著療效而在臨床I/II期失敗了。值得一提的是，在近百個溶瘤病毒的臨床研究中，沒有發現一例因病毒而引起的嚴重毒副反應。因此，盡管在這個階段未能有真正的溶瘤病毒新藥脫穎而出，溶瘤病毒的安全性卻得到了充分的承認。

溶瘤病毒開發的第三個階段主要從本世紀開始，其特點是讓溶瘤病毒攜帶各種外源性基因以增強其療效。目前看來，最有效的外源性基因就是免疫刺激基因，例如GM-CSF。具有劃時代的意義的第一個被FDA批準的這類溶瘤病毒(T-VEC)即將于北美和歐洲上市；然而，至于GM-CSF是否是最好的免疫刺激劑還可以商榷。

生物探索：在溶瘤病毒研究不斷發展的過程中，有沒有您覺得印象深刻的事件或者人物？

賈為國：對我來說，溶瘤病毒領域的最重要的一個人就是美國哈佛醫學院麻省總院的的Dr. Robert Martuza。1991年，他在Science雜志上發表的第一篇基因改造的單皰病毒治療膠質瘤的文章是促使我進入這個領域的主要原因。

說起溶瘤病毒在我國的開發研究，我覺得必須提兩件事情。一件事情是我國早在2002年就開始了第一個溶瘤病毒的臨床試驗。這是我當時主持研制，由無錫的一家生物技術公司開發的單純皰疹一型溶瘤病毒BRAINWEL。該病毒攜帶抗血管生成基因并能有效地裂解各種惡性腫瘤細胞。BRAINWEL在國內惡性腦膠質瘤病人上進行了20例的臨床研究。雖然該藥物由于種種原因，未能夠繼續開發下去；其臨床一期的初步結果顯示了其充分的安全性，并在一定程度上提示了病人注射BRANIWEL后生存時間有延長的趨勢。另一件事情是，我國的CFDA早在2006年已經批準了第一個溶瘤病毒H101上市。H101是經過基因改造的腺病毒，主要用于頭頸部腫瘤與化療藥物的合用，目前仍在市場有銷售和臨床使用中。因此，T-VEC并不是世界上上市的溶瘤病毒藥物，而是第一個被FDA批準的溶瘤病毒新藥。

Part 2：ViroGin與溶瘤病毒

生物探索：能否介紹一下ViroGin在溶瘤病毒領域的布局？

賈為國：ViroGin有多個溶瘤病毒的骨架，可以用于開發不同的溶瘤病毒產品。這些骨架的不同主要在于對病毒基因組不同部位的改造以獲得不同溶瘤特性。我們以這些骨架為基礎，表達各種不同組合的免疫刺激和腫瘤微環境調控的基因。因此，ViroGin的產品系列是以骨架+基因的不同組合為基礎的多個溶瘤病毒。

生物探索：目前，全球制藥企業對溶瘤病毒的研究熱度如何？

賈為國：迄今為止，用溶瘤病毒（oncolytic virus）搜FDA的臨床實驗數據庫（ClinicalTrials.gov）一共有59個正在進行的溶瘤病毒臨床實驗，這些臨床實驗大多分布在美國和歐洲國家，而且主要是中小制藥企業的產品。但是2015年10月，FDA批準了安進（Amgen）的首個溶瘤病毒上市，我相信各大跨國藥企一定也會快速地進入這個領域；預計在未來1-2年內，會有多個溶瘤病毒項目被跨國藥企收購或者合作開發的現象。

生物探索：目前，全球醫藥領域的研發除了自主創新外，合作開發的模式也很盛行。ViroGin有與其它企業建立合作關系嗎？

賈為國：創新藥物在早期與跨國藥企建立合作是一個很好的模式。盡管很多創新藥物是由初創公司發起的，但是這些公司缺乏使藥物快速進入市場的資源。與跨國藥企的合作能夠使得這些初創公司利用到跨國藥企的資源，特別是新藥臨床開發方面豐富的經驗，從而盡早降低研發過程中的風險，提高新藥開發的成功概率。今年10月，ViroGin已與美國強生公司簽訂了合作協議，將共同開發溶瘤病毒藥物。在這個合作中，強生與ViroGin將建立一個科學合作團隊，共同研討并開發新一代的溶瘤病毒。[強生官方博客原文]

生物探索：據悉，安進正在開發T-vec與其它免疫療法藥物的組合療法，ViroGin是否有相關的布局？

賈為國：溶瘤病毒與其它免疫治療藥物的合用將是未來的一個重大方向，ViroGin當然也非常關注此類聯合治療。由于溶瘤病毒本身就能夠攜帶這些抗體的基因并在腫瘤內表達，相信攜帶這些抗體基因的溶瘤病毒其臨床效果將比兩者分別給藥更好，且毒副反應更低。

Part 3：溶瘤病毒的產品化之路

生物探索：與目前比較熱門的癌癥免疫療法（如CAR-T、PD-1）相比，溶瘤病毒有何不同？是否存在優勢？

賈為國：CAR-T目前比較確定的是用于血癌，對于實體瘤的治療還剛剛開始。CAR-T的主要缺點是臨床操作時技術比較復雜，必須首先獲取病人的T細胞，在體外加以基因改造，然后回輸給病人；整個治療過程的環節比較多，在很大程度上依賴臨床的操作，因此不容易實現嚴格的質控；與此相對應的還有昂貴的成本。

PD-1和PDL-1阻斷劑目前大多數是基于抗體的藥物，相信很快也會有小分子藥物阻斷劑進入臨床。這些藥物在大約30%的實體瘤病人身上顯示了很好的療效，但是大部分病人還是對此類藥物沒有反應。從臨床數據來看，其原因主要是那些沒有反應的病人的腫瘤內缺乏T-細胞的滲透。由于PD1/PDL1阻斷劑的工作原理在于阻斷腫瘤細胞對T細胞的抑制，如果腫瘤內本來就沒有什么T細胞，顯然這些抑制劑也不會有很好的效果。然而，最近也有人發現腫瘤細胞也表達PD-1，而且PD-1有促進腫瘤生長的功能。因此這個解釋也許會隨著研究的深入有所變化。另一方面，由于PD-1/PDL-1也是正常組織防止自身免疫細胞攻擊的重要機制，因此全身給與PD-1/PDL-1阻斷劑有時候會產生毒副反應，尤其是因PD-1/PDL-1阻斷劑導致的肺部嚴重炎癥，如果處理不當會導致病人的死亡。

從上述溶瘤病毒的作用機理可以看出，溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染，能夠誘導大量的免疫細胞侵潤腫瘤，從而使得PD-1/PDL-1阻斷劑有了用武之地。因此，溶瘤病毒如果攜帶并且表達PD-1/PDL-1抗體，將能夠用其溶瘤特性之長來補PD-1/PDL-1阻斷劑依賴于T細胞侵潤之短。與此同時，溶瘤病毒本身攜帶PD-1/PDL-1阻斷劑是在腫瘤內表達的，因此避免了全身給與PD-1/PDL-1阻斷劑的毒副反應。

生物探索：雖然經歷了幾十年的發展，但目前獲批上市的溶瘤病毒產品很少。溶瘤病毒產品離成熟的產業化還有多遠，需要克服的障礙有哪些？

賈為國：安進（Amgen）首個溶瘤病毒T-VEC的成功上市是溶瘤病毒在國際上進入實際臨床治療的里程碑事件。值得注意的是，T-VEC臨床實驗的次要指標，即生存時間與對照組比較并未達到預定的統計學差異p<0.05，其P=0.051；但是FDA的評審專家組還是以22：1的大比數批準這個藥物，這說明了專家們對于溶瘤病毒前景的看好，尤其是對于它與其他免疫治療手段的聯用更是寄予厚望。在上述那些正在進行的溶瘤病毒臨床實驗中，也有不少已經在phase II甚至phase III階段。因此，預計在未來幾年，會有不止一個新的溶瘤病毒藥物進入FDA的審評。

從另一方面來說，由于臨床實驗需要比較長的時間，那些在臨床II期或者III期的溶瘤病毒，很多還是早期不攜帶免疫刺激因子的；其療效應該不及T-VEC這類以免疫刺激為主要目標的溶瘤病毒；因此，對于這些已經在I/II期臨床驗證沒有顯著毒性的溶瘤病毒，一個明顯的方向是立即與已獲得批準的腫瘤免疫治療藥物聯用，爭取開辟一條生路。當然，新進入臨床實驗的溶瘤病毒預計將都會攜帶有不同的免疫刺激基因來增強其療效；這類溶瘤病毒將在未來的5年之內成為溶瘤病毒的主流，屆時這個領域將進入比較成熟的階段。

溶瘤病毒要成為一線用藥尚需克服若干困難：

1. 由于溶瘤病毒是活的病毒，與所有其它生物或者小分子藥物都不同，臨床醫生需要首先得到充分的訓練才會習慣使用這類藥物來治療病人，這將增加此類藥物在臨床推廣的難度。

2. 由于溶瘤病毒目前主要是瘤內注射，對于非體表的腫瘤，操作上不如傳統的靜脈注射方便。目前也有一些溶瘤病毒試圖使用靜脈內給藥，但是其療效還待觀察。如果臨床證明靜脈注射的病毒具有同樣的療效，將大大推進該領域的進展。

3. 作為一個完全新型的藥物類別，其臨床使用方法和療效的提高還需要時間與經驗的積累，尤其是與其它現有藥物的最佳的配合使用還需要長期的摸索。在這些方面，溶瘤病毒與其它小分子藥物相比還不夠成熟。當然，我們也不能排除在未來幾年內，某些溶瘤病毒會在臨床實驗中失敗而造成整個領域的發展受阻。這是有先例的：例如1999年，在美國賓夕法尼亞大學發生的一起基因治療造成的病人死亡的事件使得整個基因治療領域的發展停滯了好幾年之久。

生物探索：對于現在不斷涌現的新型癌癥療法，您覺得溶瘤病毒療法的前景如何？如何才能占據一定的市場？

賈為國：雖然腫瘤的治療方法日新月異，但是我認為抗腫瘤免疫治療或者它與其他療法的聯合治療將會被證明是最有效的治療晚期腫瘤的方法。至于溶瘤病毒，正如我認識的一位資深腫瘤免疫學家所說，溶瘤病毒療法完全符合免疫學的原理；目前有大量的動物實驗結果證明溶瘤病毒有讓腫瘤免疫治療如虎添翼的作用。因此，我相信溶瘤病毒將隨著腫瘤免疫治療的大潮成為令人矚目的一類新藥，并與腫瘤的免疫治療藥物一起占據越來越大的市場份額。由于溶瘤病毒與抗腫瘤免疫機理存在不可分割的關系，溶瘤病毒的市場發展將依賴于人們對于腫瘤免疫基礎研究的不斷深入和腫瘤免疫治療藥物市場的繼續擴大。我認為，溶瘤病毒藥物將會是眾多腫瘤免疫治療藥物的一種，它們將是當今免疫治療大潮風口浪尖上出色的弄潮兒。

關于賈為國教授

賈為國博士1982從上海復旦大學生物系畢業后任研究助理，1985年赴加拿大留學，在Dalhousie 大學獲心理學碩士（1987）學位。1987年后賈為國從師著名的神經生物發育學家Dr. Max Cynader研究神經系統發育的分子生物學機制，并于1991年獲博士學位。現任加拿大UBC大學腦所資深研究員，分子神經病毒學和基因治療實驗室主任，同時兼職神經外科副教授（終身）。

賈為國博士在過去的近二十年里，多次榮獲加拿大國家基金，他本人也因其在病毒治療方面的貢獻而榮獲連續5年的加拿大國家醫學學者獎。在1999年8月底的《時代》雜志（加拿大版）加拿大政府為本國的醫學科學研究所作的宣傳廣告上，賈為國博士和其他20余位科學家一起被稱為加拿大最優秀的醫學科學家。

近年來，他在各類國際學術雜志上發表了100余篇學術論文，還多次被各類國際性學術會議邀請做學術報告并發表論文摘要90余篇。自2006年起，他擔任上海中藥創新研究中心主管科研的首席科學顧問；現任ViroGin Biotech（復諾健生物）的聯合創始人兼首席科學家。