德國的 Marx 醫師在 J Thorac Oncol 雜志上發文對第四版 WHO 胸腺腫瘤分類進行總結,不但對所有新的腫瘤分類和變體進行了描述,而且強調了第四版分類與第三版分類的主要區別所在,對理解 2015WHO 胸腺腫瘤分類大有裨益。
2015 年的第四版 WHO 肺、胸腺、胸膜和心臟腫瘤分類與 2004 年的第三版分類有很大不同,首次將所有胸部腫瘤都納入了一本書中,負責編輯工作的有 William D.Travis、Elizabeth Brambilla、Hans Konrad Müller-Hermelink 和 Curtis C. Harris,而 1999 年由 Juan Rosai 編輯的第二版胸腺腫瘤 WHO 分類則單獨成書。
第二版中首次引入胸腺瘤 A 型、AB 型和 B1-B3 型術語,第三版與新的第四版分類中沿用了這些術語,因為它們已得到世界公認,而且現有新數據尚不足以支持新的變化。第四版胸腺腫瘤的組織病理學部分補充加入了臨床癥狀、腫瘤大體改變、免疫組化、遺傳學特征和預后等數據。
此外第四版胸部腫瘤分類的編輯工作中加強了多學科合作,來自影像學、胸外科、和腫瘤內科的醫師也加入了第四版的編輯工作,此版中還納入了最先進的 CT、PET/CT(圖 1)和細胞學(圖 2)檢查。國際胸腺惡性腫瘤小組(ITMIG)組織的二次國際多學科會議為新版分類的學科間合作、概念變化、更好的進行亞類的組織學標準提供了很大幫助。
圖 1. PET-CT 顯示的是一名 71 歲女性患有 B3 型胸腺瘤
A. 軸位圖像顯示左主支氣管水平前縱膈有一腫物(M)和右下氣管旁淋巴結腫大,浸潤心包上隱窩(箭頭)
B. 軸位融合圖像在同一水平證實原發腫瘤和轉移有 FDG 濃聚
圖 2. WHO B2 型胸腺瘤的細胞學表現(細針吸抽)。大腫瘤細胞具有長的或圓的細胞核,核仁與小淋巴細胞很相似。
第四版的重點之一就是修訂了組織學和免疫組化診斷標準,有利于更好地對胸腺瘤進行亞類,劃分胸腺瘤和胸腺癌間的不同。此次修訂的組織學標準即為 ITMIG 共識會議中公布的標準。胸腺上皮腫瘤中的流病數據和預后數據不再是單中心或小型 meta 分析數據,而是來自 ITMIG 世界范圍的回顧性研究數據,該研究中納入了 6000 例胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經內分泌腫瘤患者。
生殖細胞腫瘤、淋巴和造血腫瘤以及軟組織腫瘤部分,概念和診斷標準都沒有明顯變化,只是根據新的免疫組化和遺傳學數據做了一些小的修訂,此外因為 WHO 造血與淋巴組織腫瘤、軟組織與骨腫瘤、泌尿系統腫瘤、男性生殖器官腫瘤分類發生變化,相關術語和概念也做出相應改變。以下內容不只是簡單的腫瘤描述,而是著重于闡述 WHO 胸腺腫瘤分類二版間的差別。
新版 WHO 縱膈腫瘤分類的新變化
1. 胸腺瘤
(1)概念的連續性
胸腺瘤大部分亞類的命名由字母和數字組成(A 型、AB 型和 B1-B3 型),新版無變化;胸腺瘤分期使用修訂后 Masaoka-Koga 系統,也沒有變化,新的 TNM 分期由國際肺癌研究委員會(IASLC)和 ITM IG 聯合制定,但只是初步分期提議,在國際癌癥聯盟(UICC)和美國癌癥聯合委員會(AJCC)批準之前不應用于臨床。
(2)概念變化
第四版的一個新特征是胸腺瘤的某些 HE 染色的組織學改變是診斷的必備條件,其它的則根據對診斷的重要性作為可選條件。這種變化是希望減少概念上的模糊,有助于改善診斷的可重復性。
另一個概念的變化是 >30% 的胸腺瘤不只具有一種組織學改變,不再使用名詞「復合胸腺上皮腫瘤」,而是要在診斷中列出所有組織學改變,以最突出的組織學改變作為開始,比例較低的組織學成分依次列出。但這一原則不適用于 AB 型胸腺瘤和含有癌成分的腫瘤。
第三個概念變化是在組織學特征比較模糊的胸腺瘤診斷標準中加入免疫組化特征性變化,如 A 型和 AB 型胸腺瘤的區別在于不成熟 TdT+T 細胞是缺乏還是大量存在;AB 型和 B1 型胸腺瘤的區別在于細胞角蛋白網絡是粗大還是纖細。在難以分類的胸腺瘤和胸腺癌中常規推薦的免疫組化標志見表 1。
表 1. 對鑒別胸腺瘤和胸腺癌有幫助的常規免疫組化標志
標志 | 表達靶位 |
細胞角蛋白 | 正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神經內分泌腫瘤、部分生殖細胞腫瘤、少見的肉瘤和樹突細胞腫瘤的上皮細胞;縱膈腫瘤 |
細胞角蛋白 19 | 正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮細胞 |
細胞角蛋白 20 |
正常胸腺和胸腺瘤中陰性;罕見的胸腺腺癌、畸胎瘤或轉移性腫瘤中陽性 |
P63 | 正常或腫瘤性胸腺上皮細胞、鱗狀上皮細胞(畸胎瘤、轉移癌)、原發縱膈大 B 細胞淋巴瘤的核內表達 |
P40 | 正常或腫瘤性胸腺上皮細胞、鱗狀上皮細胞(畸胎瘤、轉移癌)的核內表達 |
TdT | 正常胸腺的不成熟 T 細胞;大于 90% 的胸腺瘤和 T 淋母細胞性淋巴瘤的腫瘤性 T 細胞中表達 |
CD5 | 胸腺不成熟和成熟 T 細胞和 90% 的胸腺瘤;部分 T 淋母細胞性淋巴瘤的腫瘤性 T 細胞;70% 胸腺癌上皮細胞 |
CD20 | 正常和腫瘤性 B 細胞;50% 的 A 型和 AB 型胸腺瘤的上皮細胞 |
CD117 | 80% 胸腺癌的上皮細胞;大多數精原細胞瘤的腫瘤性細胞 |
最后一個概念變化是大部分胸腺瘤亞類在臨床上都具有侵襲性,所以無論分期如何都不應再稱之為良性腫瘤。根據 ICD-O 碼,診斷中有 a/3 后綴者表示為惡性。但也有例外,如微結節胸腺瘤和鏡下胸腺瘤,因為目前尚無導致死亡的記錄。
(3)關鍵新發現
遺傳學、表觀遺傳學和轉錄組學的進步,使得我們對胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基礎有了更多的了解。胸腺癌存在表觀遺傳學基因突變、甲基化和表達抗凋亡基因,后者可以將其與胸腺瘤進行區分。另一方面大部分胸腺瘤亞型和胸腺癌具有高度反復再現的 GTF2I 癌基因點突變,它反應了獨特的胸腺上皮腫瘤生物學,支持 WHO 胸腺腫瘤的亞分類。但目前尚無預測治療的標志。
(4)胸腺瘤亞類的變化
a. 不典型 A 型胸腺瘤
第四版中新加入了「不典型 A 型胸腺瘤變體」,這一新名詞描述了一種稀少的 A 型胸腺瘤,其特征是細胞高度增生、有絲分裂和壞死增加(圖 3),壞死與腫瘤進展期分期明顯相關。罕見的 AB 型胸腺瘤特征與之相似,這種變體的重要性需要進一步研究。
圖 3 傳統的 A 型胸腺瘤和非典型 A 型胸腺瘤變體。A. 傳統 A 型胸腺瘤區域包含紡錘形細胞(上半部分)和多形細胞(下半部分),由纖維條索分隔。B 和 C. 不典型 A 型胸腺瘤變體,顯示了多形細胞區域不同程度的自發壞死。腫瘤侵襲肺,GTF2I 基因存在錯義突變(染色體 7 c.74146970T>A),此種改變在 A 型胸腺瘤很常見,但在 B 型胸腺瘤和胸腺癌中罕見。
b. A 型和 AB 型胸腺瘤
A 型和 AB 型胸腺瘤很難區分,二者都發生于紡錘型上皮細胞,主要區分在于不成熟 T 細胞的多少(圖 4a-c)。腫瘤中有淋巴細胞密集區或是 >10% 腫瘤區域有不成熟 T 細胞中等程度浸潤,這些是 AB 型胸腺瘤的特點。A 型和 AB 型胸腺瘤的關系密切,遺傳學改變有很多交疊,但有必要進一步研究 AB 型胸腺瘤中淋巴細胞豐富或是稀少的區域是否遺傳學交疊程度相似。
圖 4 免疫組化:對難以分類的 A 型和 AB 型胸腺瘤診斷有幫助。A. AB 型胸腺瘤中存在大量 TdT+ 不成熟 T 細胞,如此密集的 TdT+ T 細胞可以排除 A 型胸腺瘤。B. 紡錘形細胞胸腺瘤中存在中等量的 TdT+ 不成熟 T 細胞時,如果超過腫瘤的 10%,提示 AB 型胸腺瘤診斷;如果小于腫瘤的 10% 則應診斷 A 型胸腺瘤。C. A 型胸腺瘤中幾乎沒有 TdT+ 不成熟 T 細胞。
c. B 型胸腺瘤不同于胸腺癌
B1 和 B2 型胸腺瘤都是淋巴細胞豐富的腫瘤,區分二者非常困難,B1 胸腺瘤的胸腺樣結構和細胞學是必備診斷標準,包括存在髓質小島和缺乏上皮細胞簇;B2 型胸腺瘤則必需有超過正常數量的多形性腫瘤上皮細胞,通常成簇存在;髓質小島可見于 B2 型胸腺瘤;Hassall 小體可見于 B1 型胸腺瘤, B2 型胸腺瘤中罕見(圖 2);細胞角蛋白表達模式有助于區分 B1 和 B2 胸腺瘤(圖 5)。
圖 5 顯示 A 型到 B3 型胸腺瘤中免疫組化染色角蛋白的表達。在淋巴細胞豐富的胸腺瘤,致密的上皮細胞網絡是典型 AB 型和 B2 型胸腺瘤表現,而纖細的網絡則是 B1 型胸腺瘤的特征。
B3 型胸腺瘤是淋巴細胞成分少、上皮成分豐富的腫瘤,但要與 B2 胸腺瘤鑒別則很困難,因為缺少可資鑒別的標志,鑒別診斷主要依賴 B2 胸腺瘤在 HE 染色上看起來是藍色的,而 B3 胸腺瘤看起來是粉色的。
B3 胸腺瘤與胸腺鱗狀細胞癌(TSQCC)的區別也很因難,極少一部分 B3 胸腺瘤形態學上存在局部 TSQCC 標志(如 CD5 和 CD117),同時缺乏 B3 型胸腺瘤標志(如 TdT+T 細胞),或腫瘤具有 TSQCC 形態學標志同時又有 TdT+ 不成熟 T 細胞存在。第四版中規定腫瘤 HE 染色看起來象 B3 胸腺瘤時就診斷 B3 胸腺瘤,具有 TSQCC 形態學者就標記為 TSQCC,不考慮免疫組化結果。
d. 其它胸腺瘤
沒有太大的變化。在化生性胸腺瘤中多形細胞中 p63 或 p40 染色對診斷有幫助。
2. 胸腺癌(包括復合胸腺癌)
(1)概念的連續性
除了極少數例外,幾乎所有胸腺癌亞類的命名和診斷標準都沒有變化。Masaoka-Koga 分期系統仍用于胸腺癌,直至新的 TNM 系統公布發表(預計 2016 年)。
(2)概念變化
胸腺腺癌根據其 HE 組織學改變進行分類標記,不再使用乳頭狀和非乳頭狀腺癌。名詞「復合胸腺上皮腫瘤」在第四版中也不再使用,名詞「復合胸腺癌」描述了由不同的胸腺癌構成的腫瘤或是胸腺癌與任何類型的胸腺瘤 / 類癌混合的腫瘤。
與肺相似,當胸腺上皮腫瘤具有較少的癌成分或是大細胞神經內分泌癌成分時不計入復合胸腺癌,而是計入神經內分泌癌。復合胸腺癌的病理報告必需從癌的成分開始,不計其比例多少,然后是胸腺瘤成分;當有二個或以上的癌成分時,主要的成分要先報告。
(3)胸腺癌亞類的變化
a. 胸腺鱗狀細胞癌(TSQCC)
FoxN1 和 CD205 是 TSQCC 的新標志,對 CD5 和 CD117 是一種補充,在大多數 TSQCC 上表達,不表達于肺鱗狀細胞癌,10-20% 的縱膈鱗狀細胞癌不表達這些標志,對區分腫瘤是胸腺來源還是肺來源很重要。在胸腺癌眾多的新分子標志中,具有預測作用的標志仍需進一步鑒定。
b. 胸腺基底細胞樣癌
肺癌如果具有基底細胞樣特征,如突出的柵欄樣細胞排列,稱作「基底細胞樣鱗狀細胞癌」,是具有不同遺傳學特征的鱗狀細胞癌的一種高級別變體。胸腺中具有基底細胞樣特征癌癥的組織學變化很大(包括增殖活性、常見的大體生長模式),侵襲性變化也很大。遺傳學數據不多,但與肺基底細胞樣鱗狀細胞癌沒有交疊,所以第四版中名詞「胸腺基底細胞樣癌」沒有變化。
c. 粘液表皮樣癌(MEC)
MAML2 基因易位幾乎是所有低級別 MECs 和許多高級別涎腺 MECs 和支氣管肺癌的特征,最近發現這種易位在胸腺 MECs 中也存在,可用作鑒別腺鱗癌和腺癌。
d. 肉瘤樣癌
鏡下肉瘤樣癌已重新定義,需與如下腫瘤區分:紡錘形細胞癌(A 型胸腺瘤的惡性轉化)、胸腺癌的肉瘤樣轉化和真正的具有異質性的癌肉瘤。
e. 腺癌
胸腺乳頭狀腺癌通常與 A 型和 AB 型胸腺瘤同時存在,屬低級別癌范疇,高級別腺癌(通常為局灶性)乳頭狀生長計入「腺癌,非特指型」。第三版中稱作「腺樣囊性癌(ACC)」的胸腺癌在第四版中稱作「具有腺樣囊性癌特征的胸腺癌」,缺乏真正 ACC 的免疫組化特征,其中粘液性癌和粘液性腺癌,非特指型有腸分化特征,尚不了解其臨床意義何在。這些病例需排除原發結直腸癌轉移。
f. NUT 癌
具有高度侵襲性,首先在兒童和青少年胸腔腫瘤中發現,具有獨特的 t(15;19) 易位,產生 BRD4-NUT 融合基因,在第三版中稱其為「具有 t(15;19) 易位的癌」。
現在已知這種腫瘤可以發生在任何年齡段,胸腔外發生率在~40%,NUT 易位變體發生率在~30%,這些腫瘤都稱作 NUT 癌,與解剖位置無關。免疫組化鑒定 NUT 過度表達是可行的且高度敏感,應當考慮用于鑒定未分化癌,特別是存在局部鱗狀分化時。
g. 未分化癌
此類腫瘤具有上皮分化,但診斷上只能是排除性診斷。分化極差的鱗狀細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌、NUT 癌、小細胞和大細胞神經內分泌癌、胸腺腺癌、生殖細胞腫瘤、肺癌延伸或轉移至胸腺,上述腫瘤都要進行鑒別。上述的免疫組化標志如 CK5/6、p63 和 CD5 都不表達,但可能表達 CD117 和 PAX8。
(4)修訂后胸腺瘤和胸腺癌診斷的臨床相關性
評估縱膈腫物的第一步是建立鑒別診斷,如胸腺上皮腫瘤、淋巴瘤和其它腫瘤的轉移。鑒別主要依賴臨床表現如神經檢查、腫瘤標志物和圖像特點,如果是胸腺上皮損害則要與胸腺過度增生或是未退化的胸腺導致的惡性改變相鑒別,并評估腫瘤是否可切除,因為是否可切除是最重要的預后指標。
術后精確的組織病理學亞類對治療決定非常重要,II 期完全切除的侵襲性非常強的胸腺瘤可以考慮術后放療,如 B2 和 B3 亞類。化放療是胸腺癌治療的主要手段,圍手術期進行。
進展期難治胸腺癌,可以發生 KIT 突變,但其潛在作用需進一步研究。采用多激酶抑制劑靶向血管生成是可能的治療手段之一,這種治療無需考慮 KIT 突變狀態。組蛋白去乙酰化酶抑制劑貝利司他、胰島素樣生長因子受體抗體 cixutumumab、生長激素抑制素類似物在胸腺瘤的治療中也都非常有效。傳統化療對 NUT 癌無效,新的靶向藥物是發揮治療作用的主要手段。
3. 胸腺神經內分泌腫瘤
(1)概念的連續性
新版神經內分泌上皮腫瘤(NETs)不包括副神經節瘤和神經源性腫瘤;胸腺大細胞神經內分泌癌(LCNEC)、典型和非典型類癌、小細胞癌命名與診斷標準和第三版一致;類癌和大細胞神經內分泌癌中神經內分泌分化定義為 >50% 腫瘤細胞強烈彌漫性表達 ≥ 1 種神經內分泌標志(嗜鉻素 A、突觸素、CD56 和 NSE)。小細胞癌仍是組織學診斷,神經內分泌標志不是診斷必備條件。
(2)概念變化
第三版中描述性術語「分化良好的神經內分泌癌」(指類癌)和「分化差的神經內分泌癌」(指 LCNEC 和小細胞癌)不再使用,因為 LCNECs 和 SCC 可以高度分化。同肺的策略一樣,第四版中使用低或中級別神經內分泌腫瘤代替典型和不典型類癌,高級別神經內分泌癌包括 LCNEC 和小細胞癌。
(3)關鍵新發現
一個主要進展是在 CGH 水平明確了胸腺神經內分泌腫瘤的遺傳學變化,從典型類癌到非典型類癌再到 LCNECs 和小細胞癌的遺傳學改變支持 WHO 的分類。胸腺類癌和肺類癌的遺傳學改變明顯不同,而胸腺和肺的高級別神經內分泌腫瘤則難以區分。
不同的分子途徑導致胸腺類癌和胸腺高級別神經內分泌癌的概念當下較為流行,但最近也有報道胸腺類癌與同時 / 異時發生的高級別神經內分泌癌間共享某些遺傳學改變,這與前述觀點相悖,意味著類癌轉化可能是導致高級別神經內分泌癌的另一種途徑。
現在沒有免疫組化標志能清楚地鑒別胸腺和肺原發神經內分泌腫瘤,雖然 TTF1-/PAX8+ 看起來在胸腺類癌中更常見。臨床和影像學的相關性仍是目前鑒別胸腺和肺神經內分泌腫瘤的主流手段。
(4)胸腺 NETs 亞類的個體變化
除了新的遺傳學數據外,胸腺 NETs 亞類沒有更多的變化。
4. 縱膈生殖細胞腫瘤(GCTs),包括伴有體突變型惡性腫瘤的 GCTs
(1)概念的連續性
第四版中大部分縱膈 GCT 分類的命名和組織學標準仍保持不變,只有一小部分例外,包括伴有體突變型惡性腫瘤的 GCT,該腫瘤可以是肉瘤、癌或是二者兼有,這種命名用以強調與伴有血液學惡性腫瘤的 GCT 間的區別,伴有血液學惡性腫瘤的 GCT 變體只發生在縱膈。
(2)概念變化
沒有概念的變化。
(3)GCT 亞類的個體變化
經典的免疫組化標志(角蛋白、PLAP、CD117、CD30、AFP、β-HCG)通常足以識別復雜的 GCTs。幾個新標志如 OCT4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和 SOX2 可能有助于更精確的描述每個亞型。
5. 縱膈淋巴瘤
(1)概念的連續性、無概念變化
此版中縱膈淋巴瘤分類與第四版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類一致,沒有概念上的變化。
(2)淋巴瘤亞類的個體變化
a. 原發縱膈大 B 淋巴瘤(PMBL)
PMBL 的典型免疫表型在第三版的 CD20+ CD79a+ PAX5+CD30+/- CD15- CD10- IRF4/MUM1+/- HLADR- 基礎上加以補充,70% 有 CD23 表達,超過 90% 有 p63 表達,缺乏 p40 表達。需注意 p63 雖然在正常和腫瘤性胸腺上皮細胞中都可表達,但通常它與 p40 表達相伴隨。盡管免疫組化表達比較具有特征性,但其基因表達情況與霍奇金淋巴瘤有部分交疊,與其它 B 細胞淋巴無交疊。
工作中 PMBL 的診斷仍需借鑒臨床相關數據,以除外全身彌漫性大 B 細胞淋巴瘤伴縱膈侵犯。2004 年以來發現了許多新的遺傳學改變,但只有部分具有生物學和潛在免疫治療前景,如 16p13.13 的 HLA II 轉錄活化因子 CIITA 與其下游 HLA II 分子易位、9p24.1 區域的特異性擴增和 / 易位,該區域包括免疫節點分子 PD-L1 和 PD-L2,這些分子的過度表達形成了 PMBL 的免疫組化診斷標志。
b. MALT 淋巴瘤
新的遺傳學發現包括高頻的 3 號染色體三體,低頻的 18 號染色體三體,不存在 MALT1 和 IGH 易位。
c. T 淋巴細胞白血病 / 淋巴瘤
新版中強調存在一種 TdT 陰性的亞類,可能與早期胸腺前體 T-ALLs 有關,該細胞共表達早期髓系標志和干細胞標志(CD34 和 CD117),該病屬于高危亞型。在眾多新發現的遺傳學改變中,NOTCH1/FXBW 突變與預后良好有關,而 6q 雜合性缺乏則對預后影響不良。
d. 間變大細胞淋巴瘤(ALCL)
與第三版不同,第四版中強調了 ALK(+) 和 ALK(-) 的 ALCL 的區別,二者都起源于縱膈,免疫組化中 ALCL 必需與其它 CD30 陽性淋巴瘤和 EMA 陽性腫瘤相鑒別,包括各種癌和黑色素瘤。鑒別 ALK(-)ALCL 和 CD30 陽性外周 T 細胞淋巴瘤,NOS 時,仍然依賴大細胞淋巴瘤背景下對「標志性細胞」的鑒定,但這種區別有時是武斷的。
e. 霍奇金淋巴瘤(HL)
HL 的診斷標準(實際上所有縱膈病例都是結節硬化型經典型 HL)沒有變化,存在大量失活性突變、擴增和易位,影響 NF-kB、JAK-STAT、DNA 損害與凋亡途徑和表觀遺傳學穩定。腫瘤細胞的遺傳學和轉錄組學變化、腫瘤相關 T 細胞和巨噬細胞具有預后作用等特征的識別還是一個全新領域,但分期仍是縱膈 HL 單一最重要的預后因素。
f. 難以分類的 B 細胞淋巴瘤,介于彌漫大 B 細胞淋巴瘤與經典型霍奇金淋巴瘤間
第三版中這種侵襲性淋巴瘤歸入了「HL 和 NHL 的灰區」,現在稱為「縱膈灰區淋巴瘤,MGZL」。
修訂后的診斷標準包括:大的多形性腫瘤細胞如霍奇金細胞片狀生長、不如 cHL 突出的炎癥背景、通常有 B 細胞標志特征(表達 CD20、 PAX5、OCT2、BOB.1、克隆性免疫球蛋白基因重排)、CD30 和 CD15 表達、無 CD10 和 ALK1。除了與 cHL 和 PMBL 的遺傳學和表觀遺傳學特征交疊外,MGZL 還有其特征性變化。
(3)修訂后縱膈淋巴瘤診斷的臨床相關性
精確的診斷對于縱膈經典型淋巴瘤(cHL)、原發縱膈大 B 細胞淋巴瘤(PMBL)和縱膈灰區淋巴瘤(MGZL)的治療選擇十分必要。cHL 患者現在需接受多藥化療,包括博來霉素和達卡巴嗪在內(如 ABVD),然后再進行受累區域放療以獲得更好的臨床結果。
PMBL 盡管其分子學改變與 cHL 非常密切,但治療卻完全不同,例如它采用美羅華聯合 CHOP 化療(R-CHOP)后,再接受放療。然而最近的研究顯示如果采用 DAEPOCH-R 化療方案代替 R-CHOP 化療,則 PMBL 無需進一步接受放療,這對于年輕女性 PMBL 患者可能非常有益,因為縱膈放療有嚴重遲發副作用,如心血管疾病、肺癌和乳腺癌。
對于 MGZL 患者,單獨 DA-EPOCH-R 治療并不充分,需要配合放療以獲得長期完全緩解。
6. 縱膈組織細胞和樹突細胞腫瘤
(1)概念的連續性
縱膈組織細胞和樹突細胞腫瘤與第四版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類一致。
(2)概念變化
包括:去除了名詞「濾泡樹突細胞(FDC)腫瘤」和「指狀樹突細胞(IDC)腫瘤」,因為所有 FDC 和 IDC 腫瘤現在都認為是惡性的;加入了以往忽略了的「成纖維細胞網狀細胞瘤」、「不確定樹突細胞腫瘤」和混合表型的樹突細胞腫瘤(「混合樹突細胞腫瘤」)。
(3)組織細胞和樹突細胞腫瘤的個體變化
大約 50% 的郎格罕細胞組織細胞增生中可以檢測到 BRAF 突變,鑒別診斷時要進行仔細的免疫組化分析:
a. S100 陽性郎格罕細胞損害、不確定樹突細胞腫瘤、指狀樹突細胞肉瘤必需與常見的轉移性黑色素瘤、神經鞘瘤和肌上皮損害相鑒別;CD1a+Langerin+ 郎格罕細胞腫瘤需與 CD1a+Langerin- 不確定樹突細胞腫瘤相鑒別。
b. EMA 陽性和 /D2-40 陽性的濾泡樹突細胞肉瘤亞類需與細胞角蛋白表達缺失的胸腺瘤、腦膜瘤和間皮瘤相鑒別。
c. 細胞角蛋白陽性、肌動蛋白陽性或肌間線蛋白陽性的成纖維細胞網狀細胞瘤需與紡錘形細胞上皮腫瘤(不典型 A 型胸腺瘤、肉瘤樣癌)、平滑肌和肌纖維母細胞瘤以及血管瘤樣纖維組織細胞瘤相鑒別。
7. 髓系肉瘤和髓外白血病
沒有概念變化,也沒有個體變化。
8. 縱膈軟組織腫瘤
(1)概念的連續性,無概念變化
縱膈軟組織腫瘤與第四版 WHO 軟組織與骨腫瘤分類一致,沒有概念變化。
(2)軟組織腫瘤亞類的個體變化
所有亞類的診斷標準仍保持不變,但加入了新的的遺傳學改變如孤立性纖維瘤中的 STAT6 易位,放療誘導的肉瘤的 MYC 基因擴增。
與 WHO 軟組織與骨腫瘤分類不一樣,第三版和第四版的肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤的 WHO 分類包括了神經源性腫瘤,它是后縱膈最常見的腫瘤。胸腺區域的神經母細胞瘤和神經節母細胞瘤特別罕見,發生于老年患者,與兒童的同類腫瘤在遺傳學上是否相同尚不清楚。
9. 胸腺異位腫瘤和胸腺腫瘤轉移
沒有概念和個體的變化。
展望與挑戰
胸腺上皮腫瘤(TETs)的分子研究突飛猛進,但分子改變的生物學作用仍不清楚。癌癥基因組圖譜(TCGA)最近對 TETs 的與臨床病理相關的遺傳學、轉錄基因組學和表觀遺傳學變化進行了分析研究,研究正在進行中。
對國際胸腺惡性疾病小組(ITMIG)建立的數據庫進行研究可能會促進對 TETs 的理解,開拓靶向治療的新視角。此外臨床試驗中將患者分成有反應者和無反應者,可能對探討胸腺腫瘤新的分子與細胞發病機制有幫助。
新的發現為探討 TETs 的病因學提供了線索,如在大部分 TETs、部分胸腺過度增生的上皮細胞中發現人類多瘤病毒 7,如果這一點得到證實,可能會影響 TETs 的分類和臨床治療。新的胸腺瘤和胸腺癌的分期系統在得到 UICC 和 AJCC 批準后很快會用于臨床。總之,第四版胸腺腫瘤的 WHO 分類中加入了一些很重要的新數據,相信不久之后還會有新的發現納入。
為了更好地理解胸腺癌生物學行為并改善治療,接下來還要做什么呢?一個關鍵的問題是缺少真正的胸腺瘤和胸腺癌細胞株,導致缺少自發的和異種移植動物模型。細胞株和功能性的異種移植的缺乏可能是由于腫瘤性胸腺上皮細胞必需與基質細胞和發育中的 T 細胞進行信息交換,這樣才能阻止體外細胞的衰老。
所以系統生物學方法將來可能對描繪復雜的以配體為基礎的旁分泌網絡非常必要,這些旁分泌網絡能夠幫助維持腫瘤性上皮細胞的體內外生存。上述知識對建立功能性研究的相關模型和高通量藥物檢測十分重要。
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