來(lái)源：美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校健康科學(xué)
概要：一個(gè)研究小組日前顛覆了幾十年來(lái)的教條，宣稱(chēng)過(guò)去長(zhǎng)期被認(rèn)為致癌的一些酶實(shí)際上可以抑制癌癥。事實(shí)上，腫瘤抑制和目前臨床上致力于開(kāi)發(fā)這類(lèi)酶的抑制劑應(yīng)該轉(zhuǎn)而恢復(fù)這些酶的活性。
美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的一個(gè)研究小組日前顛覆了幾十年來(lái)的教條，宣稱(chēng)過(guò)去長(zhǎng)期被認(rèn)為致癌的一些酶實(shí)際上可以抑制癌癥。事實(shí)上，腫瘤抑制和目前臨床上致力于開(kāi)發(fā)這類(lèi)酶的抑制劑應(yīng)該轉(zhuǎn)而恢復(fù)這些酶的活性。
蛋白激酶C（PKC）是一組作為催化劑激活宿主細(xì)胞功能的酶，其中和癌癥相關(guān)的活動(dòng)包括細(xì)胞生存、增值、凋亡和遷移。此前的研究發(fā)現(xiàn)，一些促進(jìn)癌癥發(fā)生的佛波酯（來(lái)源于植物的化合物）可以和PKC結(jié)合并激活PKC，所以人們誤認(rèn)為，被佛波酯激活的PKC可以產(chǎn)生致癌物質(zhì)并引發(fā)癌癥。
該項(xiàng)目首席研究員，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校藥理學(xué)教授亞歷山大·牛頓（Alexandra Newton）博士說(shuō)：“三十年以來(lái)，研究人員一直試圖通過(guò)抑制或阻斷PKC信號(hào)這一思路來(lái)尋找治療癌癥的方法，但是PKCs一直是一個(gè)令人難以捉摸的化療靶點(diǎn)。”牛頓和他的同事建議說(shuō)，究其原因是，和傳統(tǒng)觀點(diǎn)不同，PKCs非但不會(huì)致癌，相反還能抑制腫瘤生長(zhǎng)。
通過(guò)活體細(xì)胞成像技術(shù)，這篇的第一作者加州大學(xué)圣迭戈分校的生物醫(yī)學(xué)項(xiàng)目研究生科里納·安塔爾（Corina Antal）將人類(lèi)腫瘤中550多個(gè)蛋白激酶C突變中的8％標(biāo)記了出來(lái)。這導(dǎo)致了一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)，大部分突變體實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致PKC活性減弱或消失，沒(méi)有一個(gè)是增強(qiáng)活性的。這些突變體或是阻礙信號(hào)結(jié)合，或是阻止酶的正常結(jié)構(gòu)形成，又或是破壞酶的催化活性。
當(dāng)研究人員在一個(gè)結(jié)腸癌基因組中糾正失去活性的PKC突變體時(shí)，小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)被減慢了，說(shuō)明正常活性的PKC是抑制腫瘤的。研究人員說(shuō)，其中一個(gè)可能的解釋就是PKC通常是阻止一些致癌基因信號(hào)的傳導(dǎo)，這類(lèi)基因能導(dǎo)致正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞。當(dāng)PKC功能喪失時(shí)，致癌基因信號(hào)增強(qiáng)，從而刺激腫瘤的生長(zhǎng)。
“到目前為止，抑制PKC不僅僅是臨床上嘗試用來(lái)治療腫瘤的一個(gè)失敗策略，同時(shí)把它和化療結(jié)合也導(dǎo)致病人的療效降低，”牛頓說(shuō)道。“鑒于我們的研究結(jié)果，這并不奇怪。我們的研究結(jié)果表明治療策略需要換一個(gè)方向，通過(guò)恢復(fù)PKC的活性，而不是抑制它。這和目前的觀點(diǎn)完全相反。”
那為什么人們會(huì)誤認(rèn)為PKC會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)呢？
第一作者安塔爾說(shuō)，佛波酯長(zhǎng)時(shí)間激活PKCs的話會(huì)導(dǎo)致PKC的降解。在腫瘤誘發(fā)模型中，研究人員將亞閾值劑量的致癌物質(zhì)涂抹在小鼠的皮膚上，然后又不斷地涂抹佛波酯。“持續(xù)涂抹佛波酯會(huì)導(dǎo)致PKC活性丟失。所以，它們的促癌作用才可能顯現(xiàn)，因?yàn)樽柚怪掳┗蛐盘?hào)傳導(dǎo)的閘門(mén)已被移除。”
報(bào)道來(lái)源：
上述報(bào)道根據(jù)美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校健康科學(xué)提供的材料改寫(xiě)而成，原文作者是Scott LaFee。注：以上材料已根據(jù)內(nèi)容和長(zhǎng)度進(jìn)行了編輯。
參考雜志：
1.Corina E. Antal, Andrew M. Hudson, Emily Kang, Ciro Zanca, Christopher Wirth, Natalie L. Stephenson, Eleanor W. Trotter, Lisa L. Gallegos, Crispin J. Miller, Frank B. Furnari, Tony Hunter, John Brognard, Alexandra C. Newton. Cancer-Associated Protein Kinase C Mutations Reveal Kinase’s Role as Tumor Suppressor. Cell, 2015; DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.001
