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    2004年，美國(guó)FDA針對(duì)抗抑制藥物發(fā)布一項(xiàng)黑框警告，指出這些藥物與年輕人自殺想法、感覺及行為的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。FDA的決定立即引起爭(zhēng)議，好多醫(yī)療社區(qū)成員擔(dān)心這一警告弊大于利，因?yàn)樗鼘⑹挂钟舭Y患者失去尋求幫助的勇氣，阻止醫(yī)生在臨床上使用抗抑郁藥物。

　　現(xiàn)在，也就是黑框警告發(fā)布10年之后，有相當(dāng)多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以解決這些重要的問題。FDA黑框警告對(duì)抑郁癥的診斷與治療率造成了什么影響呢？有什么證據(jù)顯示自殺率或自殺傾向出現(xiàn)變化嗎？

　　回顧過去，似乎FDA除了發(fā)布其黑框警告另無選擇。FDA對(duì)372項(xiàng)大約有10萬名受試者參與的抗抑郁藥隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了一系列的薈萃分析，結(jié)果顯示在接受抗抑郁藥治療的受試者中，自殺想法或自殺行為發(fā)生率為4%，相比之下，以安慰劑治療的受試者這一比率為2%，但試驗(yàn)中記錄的自殺傾向沒有一例是致命的。

　　后續(xù)的年齡層次分析顯示，這種增加的風(fēng)險(xiǎn)僅在兒童及18歲以下的青少年中比較明顯。沒有證據(jù)顯示這種風(fēng)險(xiǎn)在24歲以上成年人及65歲以上成年人中增加，抗抑郁藥對(duì)自殺想法及行為的發(fā)生有確切的保護(hù)作用。薈萃分析激起了對(duì)各種方法學(xué)問題相當(dāng)大的爭(zhēng)論。特別是一些專家質(zhì)疑試驗(yàn)中自殺評(píng)價(jià)的有效性，這種試驗(yàn)通常不用來前瞻性地評(píng)價(jià)自殺。

　　FDA顯然注意到需要對(duì)抗抑郁藥治療相關(guān)的小風(fēng)險(xiǎn)與其得到證明的收益進(jìn)行平衡。2007年發(fā)布的一項(xiàng)修訂的黑框警告指出，抑郁癥本身與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。那這種好意的警告達(dá)到教育醫(yī)師不對(duì)抑郁癥進(jìn)行合適治療會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)的效果了嗎？

　　自黑框警告發(fā)布以來，抑郁癥治療、抑郁癥新病例診斷及自殺傾向發(fā)生率一些令人擔(dān)憂的趨勢(shì)表明答案可能不是那樣。在一項(xiàng)非常大的隊(duì)列研究中（包括110萬青少年，140萬青壯年及500萬老年人），研究人員檢查了美國(guó)心理健康研究網(wǎng)11項(xiàng)健康計(jì)劃的自動(dòng)化醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)（2000年至2010年）。

　　這項(xiàng)研究顯示，在FDA黑框警告發(fā)布后的兩年內(nèi)，抗抑郁藥的使用明顯降低，在青少年、青壯年及成年人中，分別下降31.0%，24.3%和14.5%。盡管在2008年之后，青少年中抗抑郁藥使用的下降趨勢(shì)有所反彈，但使用率仍低于2004年。在所有年齡組中，自FDA警告發(fā)布后抗抑郁藥使用率似乎仍處于較低水平。

　　類似趨勢(shì)在早期研究中有報(bào)道，早期研究顯示在2003年至2005年之間，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在兒童中的使用率下降約20%。在相同時(shí)期，成年人中不接受抗抑郁藥治療的比例從20%上升到30%。初級(jí)護(hù)理醫(yī)師在黑框警告發(fā)布之前開具的抗抑郁藥處方日前增長(zhǎng)，但在黑框警告發(fā)布后這類處方顯著降低（每年降低4.61%）。

　　因此，盡管FDA黑框警告焦點(diǎn)在兒童及青少年身上，但它似乎對(duì)成年抑郁癥的社區(qū)治療產(chǎn)生了影響，這一人群從來不是黑框警告的目標(biāo)，對(duì)于這類人群來說，抗抑郁藥物對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)有確鑿的積極影響。

　　此外，黑框警告發(fā)布之后不僅抗抑郁藥處方率降低，而且抑郁癥新病例的診斷率也降低。例如，一個(gè)全國(guó)性的代表性研究顯示，黑框警告之后，初級(jí)護(hù)理供應(yīng)商抑郁癥新診斷率出現(xiàn)明顯下降：兒童下降44%，青壯年下降37%，所有成年人下降29%。這種下降趨勢(shì)明顯是病例發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，不是抑郁癥盛行的一個(gè)實(shí)際變化。隨著抗抑郁藥處方率下降，其它抗抑郁藥如精神療法及其它精神藥物并未出現(xiàn)補(bǔ)償性增長(zhǎng)。

　　當(dāng)然，這些觀察性數(shù)據(jù)僅顯示這些趨勢(shì)與黑框警告的發(fā)布相關(guān)，它們并不能確立黑框警告與抑郁癥診斷及治療之間有因果關(guān)系。同樣重要的是所有這些觀察性研究有方法學(xué)局限性。例如，基于抗抑郁藥使用或抑郁癥診斷率歷史趨勢(shì)的趨勢(shì)預(yù)測(cè)也受到誤差的限制。

　　有一點(diǎn)貌似合理，即抑郁癥診斷及抗抑郁藥處方下降可能反應(yīng)了患者及醫(yī)師面對(duì)媒體及FDA黑框警告爭(zhēng)議時(shí)的態(tài)度，患者可能不愿意透露癥狀，以免導(dǎo)致抑郁癥診斷及后繼抗抑郁治療，醫(yī)師可能對(duì)使用這些藥物猶豫不決。

　　但其它因素也可能解釋這些趨勢(shì)，如有管制的精神衛(wèi)生保健或管理式醫(yī)療保健計(jì)劃對(duì)抗抑郁藥處方的限制增加，或覆蓋美國(guó)人群的精神衛(wèi)生保健中不可測(cè)量的變化。

　　除了診斷及處方率的降低，另一個(gè)令人不安的趨勢(shì)在FDA公告之后出現(xiàn)，即精神藥物中毒出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。黑框警告發(fā)布后的第二年，這種中毒率在青少年（10至17歲）中增長(zhǎng)21.7%，在青壯年中增長(zhǎng)33.7%（18至29歲）。

　　在這種情況下，中毒代表了自殺傾向的一個(gè)合理代理，抗抑郁藥使用下降趨勢(shì)導(dǎo)致自殺傾向上升是可能的。但有一個(gè)是不能確定的，即給定的精神藥物中毒究竟是刻意還是偶然。相比之下，在10至34歲的人中自殺死亡率在1999年至2010年間逐年上升，而FDA發(fā)布警告前后沒有任何突然的變化，所以幾乎沒有證據(jù)表明實(shí)際自殺率在黑框警告之后發(fā)生了變化。

　　然而，鑒于這些趨勢(shì)的總體方向，對(duì)治療相當(dāng)比例抑郁癥患者的初級(jí)護(hù)理供應(yīng)商來說，至關(guān)重要的是要知道抑郁癥不治療所造成的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)病率和死亡率）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于與抗抑郁治療藥物相關(guān)的非常小的風(fēng)險(xiǎn)。我們需要更好地對(duì)醫(yī)師進(jìn)行教育，幫助他們理解盡管他們不能忽視小的風(fēng)險(xiǎn)，但在藥物治療期間，他們可以通過對(duì)患者仔細(xì)監(jiān)測(cè)而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行安全管理，特別是對(duì)于兒童及青少年。

　　根據(jù)這些觀察性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA應(yīng)該做些什么呢？鑒于2007年FDA對(duì)黑框警告的修訂未充分阻止對(duì)抑郁癥藥物造成的寒蟬效應(yīng)，我認(rèn)為進(jìn)一步的修訂是不可能有幫助的。

　　因此，我認(rèn)為FDA應(yīng)該考慮完全移除這一警告。至少醫(yī)學(xué)界對(duì)這種可能性應(yīng)該有一個(gè)討論。我認(rèn)為我們不能忽視這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)或FDA的黑框警告已無意地阻礙抑郁癥患者尋求治療，阻礙醫(yī)生開具抗抑郁藥物。