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    作者：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科 沈皆亮
    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨代謝疾病。1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定義為一種骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼系統(tǒng)基本，骨強(qiáng)度反應(yīng)骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。
    正如其定義所言，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生與骨強(qiáng)度下降有關(guān)，而骨強(qiáng)度是由骨密度和骨質(zhì)量所決定。骨密度約決定骨強(qiáng)度的70%，若骨密度降低同時(shí)伴有其他危險(xiǎn)因素則會(huì)增加骨折的危險(xiǎn)性。因目前尚缺乏較為理想的骨強(qiáng)度直接測量方法，臨床上應(yīng)用雙能X線吸收測定法(DXA)檢測的骨密度作為診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)。參照WHO推薦的爭奪標(biāo)準(zhǔn):骨密度低于同性別、同種族正常成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；低于1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量低下；降低程度等于或大于2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。
    骨組織生物學(xué)特性的研究進(jìn)展
    破骨細(xì)胞與骨吸收
    破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，與單核細(xì)胞核巨噬細(xì)胞關(guān)系密切。核轉(zhuǎn)錄因子受體是破骨細(xì)胞形成的必須因子，主要通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)性的鈣振蕩進(jìn)而激活T細(xì)胞核因子1的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而促使單核細(xì)胞融合成為破骨細(xì)胞。其功能受骨保護(hù)素(OPG)反饋調(diào)節(jié)。破骨細(xì)胞表達(dá)RANK是RANKL唯一的受體，RANKL一旦與RANK結(jié)合就會(huì)刺激前體破骨細(xì)胞分化，活化為成熟的破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收增加。而OPG可與膜受體RANK競爭性結(jié)合RANKL，但OPG對RANKL的競爭結(jié)合能力比RANK更強(qiáng)，從而阻斷骨吸收信號(hào)的傳遞。此外src激酶在破骨細(xì)胞中高表達(dá)，其可以通過多條信號(hào)通路激活破骨細(xì)胞。Src基因突變的小鼠患有骨硬化病，因其破骨細(xì)胞缺乏完整的刷狀緣。但有趣的是src基因敲除后并不會(huì)改變破骨細(xì)胞的數(shù)量，反而會(huì)提高成骨細(xì)胞的成骨活性。
    在骨吸收過程中，破骨細(xì)胞通過酸性物質(zhì)與溶酶體蛋白酶，將細(xì)胞膜和骨基質(zhì)之間的空隙作為再吸收間隙進(jìn)行吸收。與此過程關(guān)系密切的酶主要是破骨細(xì)胞分泌的組織蛋白酶K(cathepsinK)。骨吸收過程中，酸性物質(zhì)溶解羥基磷灰石，組織蛋白酶K將有機(jī)成分從骨基質(zhì)中分離和降解，它是破骨細(xì)胞中表達(dá)量最高，溶骨活性最強(qiáng)的一種半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收過程中的一個(gè)關(guān)鍵酶。
    成骨細(xì)胞與骨形成
    成骨細(xì)胞主要來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，其成骨的效率取決于其前體向成熟的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的速率以及細(xì)胞的壽命。這一過程可以由維生素D和間斷性的甲狀旁腺激素刺激加強(qiáng)；而恰恰相反外源性的糖皮質(zhì)激素和年齡因素將降低成骨細(xì)胞的活性。在破骨細(xì)胞形成的吸收塌陷區(qū)，成骨細(xì)胞可以重新分泌一層細(xì)胞外基質(zhì)，包括I型膠原和多種非膠原蛋白，如骨鈣蛋白、骨粘連蛋白、骨橋蛋白等。
    而維生素D、鈣劑和磷酸鹽可以保證該基質(zhì)礦化。其基因突變與家族性低尿鈣高血鈣癥和新生兒重癥甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)。甲狀旁腺細(xì)胞表面的CaSR將細(xì)胞外鈣濃度的變化轉(zhuǎn)換為信號(hào)傳導(dǎo)入胞內(nèi)，引起一系列生理變化，最終維持鈣濃度的穩(wěn)定。當(dāng)CaSR缺失時(shí)，這種信號(hào)傳入被阻斷，甲狀旁腺增生分泌增加，甲狀旁腺肥大，血PTH水平升高。骨骼系統(tǒng)是體內(nèi)最大的鈣離子儲(chǔ)存庫，也是CaSＲ分布最多的地方，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有CaSR的表達(dá)。通過調(diào)節(jié)鈣的沉積與釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣水平的平衡。已有實(shí)驗(yàn)證明，CaSR可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨形成過程中的關(guān)鍵步驟及軟骨的分化與鈣化。
    鈣敏感受體(CaSR)是一種G蛋白偶聯(lián)受體，于1993年首先由Brown等從牛的甲狀旁腺中克隆而來，研究發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素的分泌和腎鈣重吸收，在細(xì)胞外鈣磷代謝平衡和骨代謝方面起重要作用。在分子水平上，經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化的重要機(jī)制。因此Wnt基因的抑制劑如dickkopf-1(Dkk-1)和硬化蛋白(sclerostin)是這一重要骨合成通路的負(fù)向調(diào)節(jié)劑。
    SemaPHorin-3A
    Hayashi和他的同事對骨保護(hù)素缺陷小鼠來源的成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)培養(yǎng)基進(jìn)行分餾，找到了一個(gè)全新
的抗骨質(zhì)疏松靶點(diǎn)———SemaPHorin-3A。
    SemaPHorin-3A作為一種成骨細(xì)胞的分泌蛋白，它既能抑制破骨細(xì)胞的形成，又能促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性。其對骨吸收的抑制作用由Semaphorin-3A與神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1)相互結(jié)合介導(dǎo)，通過抑制免疫受體絡(luò)氨酸激酶序基(ITAM)和ＲhoA信號(hào)途徑預(yù)防ＲANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化；而其促進(jìn)骨形成的作用由經(jīng)典Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)途徑的促進(jìn)作用介導(dǎo)。
    腸道菌群影響骨代謝
    Sjogren等通過對無菌小鼠的飼養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相比，其通過減少單位骨表面積上破骨細(xì)胞的數(shù)量從而增加了骨量，并且腸道內(nèi)正常微生物聚集能使骨量快速正常化。無菌小鼠對破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收抑制作用與骨中溶骨細(xì)胞因子TNF表達(dá)降低和骨髓中CD4+T細(xì)胞，CD11b+/GＲ1破骨前體細(xì)胞頻率降低有關(guān)。另一項(xiàng)由Cho等開展的研究顯示了相似的觀點(diǎn)，對年輕小鼠早期進(jìn)行抗生素治療可改變腸道微生物組織，從而增加了小鼠的骨量。
    骨質(zhì)疏松癥治療的新藥
    抑制骨吸收的新藥
    狄諾塞麥(Denosumab):狄諾塞麥?zhǔn)且环N人類抗ＲANKL的單克隆抗體，以此抑制破骨細(xì)胞的分化。研究證實(shí)，狄諾塞麥能顯著減少骨轉(zhuǎn)換，使骨轉(zhuǎn)換的水平低于絕經(jīng)前的參考區(qū)間。在一項(xiàng)全球213個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與的FＲEEDOM臨床試驗(yàn)中，研究者觀察發(fā)現(xiàn)3年低落塞米治療并沒有對骨骼產(chǎn)生副作用。這些研究被延長了10年，這應(yīng)該足夠能解決長期安全性問題。在另一項(xiàng)研究中(對象是有高骨折分享的絕經(jīng)期后婦女)，已經(jīng)證明狄諾塞麥能夠有效減少高風(fēng)險(xiǎn)子群的椎骨和髖骨骨折的新發(fā)病例。
    FREEDOM臨床試驗(yàn)中，共納入7808名女性，一個(gè)有一個(gè)危險(xiǎn)因素(包括多椎體骨折，年齡≥75歲和/或女性股骨頸部骨密度T-score≤－2.5)的子群在這之后被分析。在所有三個(gè)組中，狄諾塞麥都顯著減少了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，到了與低風(fēng)險(xiǎn)患者相一致的程度。所以，對于有不同程度骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，狄諾塞麥都具有一致的抗骨折效用。有趣地是，研究者在高風(fēng)險(xiǎn)組中觀察到更高的絕對風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)其誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)降低程度也是最顯著的。
    奧達(dá)卡替(Odanacatib):奧達(dá)卡替抑制骨吸收的效用不是通過拮抗破骨細(xì)胞的分化而是拮抗其功能實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制是抑制了組織蛋白酶K。組織蛋白酶K是一種酶類，破骨細(xì)胞應(yīng)用它來降解稠密的膠原蛋白。在一項(xiàng)2年Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道之后，Eisman等又在2011年報(bào)道了一項(xiàng)1年擴(kuò)展研究的結(jié)果。絕經(jīng)后婦女連續(xù)服用50mg奧達(dá)卡替(每周口服1次，持續(xù)3年)能使脊柱和髖部的骨密度相比基礎(chǔ)值和2年值有顯著的增加。
    骨吸收標(biāo)志物仍然被抑制，但是骨形成標(biāo)志物骨堿性磷酸酶(BALP)相比基礎(chǔ)值沒有改變，這個(gè)特征是這種治療用藥方式與其他抗骨吸收療法(包括雙膦酸鹽和狄諾塞麥)的不同之處。為肯定組織蛋白酶K抑制劑的這種獨(dú)特性能，Eastell等證實(shí)，另一種抑制劑(ONO-5334)也可以顯著增加腰椎骨、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度(絕經(jīng)后婦女每日服用一次ONO-5334，持續(xù)12個(gè)月)。這些研究暗示，組織蛋白酶K抑制劑不會(huì)減少破骨細(xì)胞的分化，但是可以在維持成骨細(xì)胞活動(dòng)的同時(shí)減少破骨細(xì)胞活動(dòng)，這能夠有效地增加骨密度。有趣地是，這種療法相比雙膦酸鹽或者狄諾塞麥對骨轉(zhuǎn)換的副作用更少。
    塞卡替尼(Saracatinib):塞卡替尼作為src激酶抑制劑從而抑制破骨細(xì)胞的活性。在一項(xiàng)納入59位健康年輕男性的I期臨床試驗(yàn)中，塞卡替尼呈劑量依賴性的降低了實(shí)驗(yàn)組患者血清中I型膠原C末端肽(CTX)與尿液中I型膠原N末端肽的含量，25d后檢測結(jié)果顯示分別降低了88%和67%。但實(shí)驗(yàn)組中骨形成標(biāo)志物的含量與對照組相比并無明顯改變；兩個(gè)組的副作用比較也無顯著差異，其中實(shí)驗(yàn)組中皮疹(30%VS6%)與稀便(24%VS0%)的癥狀更為普遍些。
    促進(jìn)骨形成的新藥
    鈣阻滯劑藥物(MK-5442):鈣阻滯劑藥物是一類新型的促骨形成藥物，它通過拮抗鈣敏感受體、模擬低鈣血癥，從而激發(fā)PTH的短脈沖釋放。從理論上而言高振幅的PTH脈沖快速正常化可轉(zhuǎn)變產(chǎn)生具有促骨合成的作用，但該類藥物有可能會(huì)導(dǎo)致PTH的持續(xù)釋放，從而引起原發(fā)性的甲狀旁腺激素功能亢進(jìn)。
    人類硬化蛋白單克隆抗體(AMG785):2011年關(guān)于AMG785的第一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)展開，試驗(yàn)對象為健康男性和絕經(jīng)后婦女。在這項(xiàng)一期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，72名健康的個(gè)體接受了單次皮下或靜脈注射，注射物為劑量漸升的抗體，研究者隨后對他們進(jìn)行了最長85d的隨訪。結(jié)果顯示，不僅骨形成標(biāo)志物的水平呈劑量依賴的增加，骨吸收的標(biāo)志物水平也有下降。
    盡管研究持續(xù)時(shí)間短，但是可以檢測到脊柱和髖關(guān)節(jié)的骨密度分別增加達(dá)5%和3%。在這項(xiàng)短期研究中，AMG785展現(xiàn)了它較好的臨床安全性與耐受性。當(dāng)然有6名患者產(chǎn)生了抗AMG785的抗體，并在兩名個(gè)體中進(jìn)行了中和。盡管如此，該藥物依舊引人注目，不僅因?yàn)樗男в茫谟谒淖饔脵C(jī)理(可能既促進(jìn)骨形成又抑制骨吸收)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，毫無疑問這會(huì)在來年為這項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目帶來更多數(shù)據(jù)。長遠(yuǎn)來看，骨骼過度增長引起骨孔關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)以及這種療法的潛在致癌性，都值得細(xì)細(xì)地研究。
    隨著對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的深入了解，已經(jīng)有多種極具潛力的新治療藥物研發(fā)成功，并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。它們較之于雙膦酸鹽等藥物的臨床效果及安全性還需要長期監(jiān)測。期待骨質(zhì)疏松癥治療新的進(jìn)展。