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5月19日，蘇州信諾維醫藥科技股份有限公司的1類新藥XNW5004片被CDE擬納入突破性治療品種，擬用于治療既往接受過至少3線全身系統治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。

XNW5004是信諾維醫藥自主研發的一種底物競爭性、選擇性小分子EZH2抑制劑，在臨床前體外、體內多個實體瘤模型上展示出良好的抗腫瘤活性，且安全性較好。

XNW5004被開發用于治療外周T細胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或轉移性實體瘤，其中復發或難治性外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）適應癥于2024年9月被CDE授予突破性療法認定。目前，XNW5004對照西達本胺治療復發或難治性PTCL的隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗正在進行中。針對前列腺癌，臨床數據顯示XNW5004聯合恩扎盧胺可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）。

此次XNW5004的復發或難治性濾泡性淋巴瘤適應癥被CDE授予突破性治療認定，將加速該適應癥的開發進程。而已公布的XNW5004治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期臨床試驗結果顯示：XNW5004針對EZH2野生型濾泡性淋巴瘤患者的ORR為40%，DCR為100%，中位PFS和中位DOR均未達到。

EZH2抑制劑進展，SHR2554已報產，系首款國產創新

EZH2是目前非常熱門的表觀遺傳學靶點之一，其是多梳抑制復合物2（PRC2）的催化活性亞單位，主要通過甲基化組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來抑制靶基因的轉錄，參與調控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發生等病理生理過程。

EZH2最早發現在激素難治性轉移性前列腺癌中高表達，后來發現其在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中高表達，且其高表達與這些腫瘤的不良預后和腫瘤侵襲性相關。

在血液腫瘤中，研究發現EZH2可通過抑制抑癌基因的表達與轉錄來對血液腫瘤的增殖和侵襲轉移產生影響。而且，EZH2還可影響腫瘤免疫，其一方面可對CD4+、CD8+T及NK細胞的分化產生影響，同時調控調節性T細胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究顯示EZH2對腫瘤微環境的抑制和重塑具有多重效應，通過抑制EZH2的表達，可以促進CD8+T細胞的功能并向腫瘤微環境轉移，還可減輕Tregs對腫瘤微環境的影響，增加腫瘤微環境中抗原的表達、處理和呈遞。

據不完全統計，目前全球監管機構已批準2款EZH2抑制劑，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黃醫藥的他澤司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首款獲批的EZH1/2雙重抑制劑,在日本獲批治療復發或難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復發或難治性成人PTCL。他澤司他是全球首款獲批的EZH2抑制劑，在美國獲批多個適應癥：16歲及以上不能完全切除的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽性的成人復發或難治性FL；沒有令人滿意的替代治療方案的成人R/R FL。2025年3月，他澤司他在國內獲批，用于治療復發或難治性FL。

此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑。恒瑞醫藥開發的EZH2抑制劑SHR2554進展較快，其治療既往接受過至少1線系統性治療的復發或難治PTCL的適應癥上市申請正在國內接受優先審查。

SHR2554是一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。已公布的首個人體臨床試驗結果顯示，SHR2554每天2次350mg給藥安全性可接受，對復發難治FL、PTCL和經典霍奇金淋巴瘤均顯示出良好的抗腫瘤活性。而針對復發或難治PTCL，已公布的SHR2554針對復發/難治成熟淋巴瘤的1期臨床研究中復發/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析結果顯示：在17例患者中ORR達61%，估計的mDOR為12.3個月，mPFS為11.1個月，12個月總生存率為92%。

輝瑞的PF-06821497（mevrometostat）進展也較快，目前正在開展兩項3期臨床試驗MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在評估PF-06821497聯合恩扎盧胺對比恩扎盧胺或多西他賽治療既往接受過醋酸阿比特龍治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效和安全性，MEVPRO-2研究旨在評估PF-06821497聯合恩扎盧胺治療未經阿比特龍治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效和安全性。

已公布的1期臨床試驗結果顯示，PF-06821497聯合恩扎盧胺對經治轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）表現出可喜的抗癌活性，PF-06821497聯合恩扎盧胺治療既往經阿比特龍治療的mCRPC的中位放射學無進展生存期（rPFS）為17.1個月，相比于歷史數據（rPFS為4.8個月）有顯著獲益。

海和藥物的HH2853處于1/2期臨床。該藥是一款強效、高選擇性EZH1/2小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強效抑制細胞內的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復合物亞基突變的多種實體瘤模型中均顯示強效的體內外抗腫瘤活性，且同等劑量下HH2853的抗腫瘤活性與他澤司他相比更優。1期臨床試驗結果顯示：HH2853具有良好的安全性和優異的藥代動力學特征，在多瘤種中展示出初步療效。

中科拓苒的TR115、諾華的AXT1003等處于1期臨床。其中TR115是一款新一代高活性高選擇性EZH2抑制劑，細胞水平的研究結果顯示其在表觀遺傳學靶點間具有良好的選擇性，對EZH2野生型及EZH2 Y641F等突變均具有強烈的抑制作用。臨床前研究結果顯示：TR115能顯著的抑制相關腫瘤細胞的增殖及腫瘤的生長，有望成為治療非霍奇金性淋巴瘤和晚期惡性實體瘤等的新一代的靶向治療藥物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解劑，其治療晚期惡性腫瘤的1期臨床試驗正在進行中。

總結

作為表觀遺傳關鍵靶點，EZH2通過甲基化組蛋白H3K27調控基因轉錄，其異常表達與淋巴瘤、前列腺癌等多種腫瘤的惡性進展密切相關。目前全球已批準2款，恒瑞醫藥的SHR2554已經報產，輝瑞的PF-06821497和信諾維的XNW5004進展也相對較快，已進入3期臨床。

然而，目前EZH2抑制劑的發展仍有其局限性，適應癥主要集中在淋巴瘤。未來，聯合治療（聯合靶向藥、化療藥等）、生物標志物開發（預測療效與耐藥）、新型抑制劑研發（克服耐藥）以及拓展適應癥（非腫瘤疾病領域）將成為EZH2研究的主要方向，有望為相關疾病治療開辟新局面。