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ARV-102是一款口服、可穿越血腦屏障的在研PROTAC藥物，旨在降解LRRK2。LRRK2是一種大型多結(jié)構(gòu)域支架激酶。LRRK2活性和表達升高被認為與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制相關(guān)，包括LRRK2基因型和散發(fā)型帕金森病以及進行性核上性麻痹。

ARV-102的1期臨床試驗旨在評估它在健康男性志愿者中的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。本研究為單中心、隨機雙盲、安慰劑對照設(shè)計，包含單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）兩個隊列。

試驗的主要發(fā)現(xiàn)包括：

• ARV-102在單次或多次給藥后總體安全性良好，未報告嚴(yán)重不良事件

• ARV-102在腦脊液（CSF）中的暴露呈劑量依賴性增加，表明其具有良好的穿越血腦屏障的能力

• 單次口服劑量≥60 mg，或每日重復(fù)口服劑量≥20 mg時，CSF中LRRK2降解率超過50%，外周單核細胞中LRRK2降解率超過90%，表明ARV-102可實現(xiàn)CNS及外周LRRK2蛋白的顯著降解

• 單次給藥后觀察到外周單核細胞中磷酸化Rab10的顯著減少，這是LRRK2下游活性的生物標(biāo)志物

除了在健康志愿者中進行的這項1期臨床試驗，Arvinas也已在帕金森病患者中啟動了ARV-102的1期SAD臨床試驗給藥。公司預(yù)計將在2025年完成該SAD隊列的入組并公布初步數(shù)據(jù)，并將在帕金森病患者中啟動MAD隊列的臨床研究。該公司首席醫(yī)學(xué)官Noah Berkowitz博士在新聞稿中表示，ARV-102能夠穿越血腦屏障并降解LRRK2蛋白的能力，為治療嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病提供了潛在的顛覆性治療策略。

作為靶向蛋白降解療法領(lǐng)域的明星公司，Arvinas的研發(fā)管線中其他PROTAC降解劑也取得進展。近日，該公司與輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合開發(fā)的潛在“first-in-class”降解劑vepdegestrant在3期臨床試驗中，在攜帶ESR1突變的HR陽性，HER2陰性乳腺癌患者群體中，將疾病進展或死亡風(fēng)險降低超過40%（風(fēng)險比低于0.60）。去年，Arvinas與諾華（Novartis）就其針對雄激素受體的第二代PROTAC降解劑ARV-766達成了超過10億美元的研發(fā)合作協(xié)議。

靶向蛋白降解已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)新藥開發(fā)的重點方向之一，在Arvinas之外，Kymera Therapeutics和Nurix Therapeutics公司的多款蛋白降解劑已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段，治療免疫和炎癥性疾病以及B細胞惡性腫瘤。PROTAC分子之外，基于誘導(dǎo)接近（induced proximity）的創(chuàng)新蛋白降解模式也不斷涌現(xiàn)。分子膠蛋白降解劑領(lǐng)域近兩年來得到多家大型藥企的關(guān)注。諾華（Novartis）、渤健（Biogen）、輝瑞、艾伯維（AbbVie）、武田（Takeda）、衛(wèi)材（Eisai）與諾和諾德（Novo Nordisk）等公司紛紛達成分子膠相關(guān)的研發(fā)合作。

作為賦能全球靶向蛋白降解藥物開發(fā)的重要平臺之一，藥明康德早在此類藥物的浪潮剛剛興起之際，就快速搭建了綜合性的賦能平臺，能力不但涵蓋PROTAC和分子膠，還包括多種新興雙功能性蛋白降解劑。例如，誘導(dǎo)細胞外或細胞膜蛋白進入溶酶體進行降解的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），將抗體與蛋白降解劑偶聯(lián)產(chǎn)生的蛋白降解劑-抗體偶聯(lián)藥物（DAC），誘導(dǎo)靶點蛋白被自噬體吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）等等。根據(jù)去年藥明康德投資者開放日公布的信息，該平臺自2021年以來，已為靶向蛋白降解領(lǐng)域中66%的活躍公司提供了賦能合作。

展望未來，靶向蛋白降解劑有著更為深遠的意義。這一領(lǐng)域的權(quán)威，丹娜-法伯癌癥研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授在接受Nature Medicine采訪時指出，利用口服小分子去降解蛋白質(zhì)，可以讓科學(xué)家擺脫“可成藥性”的束縛，真正思考哪些靶點能夠最大程度地改變疾病進程。期待看到更多蛋白降解藥物能在臨床上獲得積極進展，造福廣大患者。