近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。全球首款端粒酶抑制劑Rytelo（imetelstat）在歐洲獲批上市，成為了首個在美國和歐洲獲批的端粒酶抑制劑。強生用于治療斑塊狀銀屑病（PsO）的口服多肽icotrokinra的多項3期臨床試驗結果積極。羅氏（Roche）與Zealand Pharma公司達成一項超50億美元的全球合作及許可協議，將共同開發(fā)Zealand公司的胰淀素類似物petrelintide，作為體重管理的基石性療法。

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Rytelo（imetelstat）：獲歐盟委員會批準上市

Geron公司宣布，歐盟委員會（EC）已批準其端粒酶抑制劑Rytelo（imetelstat）作為單藥療法，用于治療因極低危、低危或中危骨髓增生異常綜合征導致的輸血依賴性貧血成人患者。這些患者不伴有第5號染色體長臂缺失（non-del 5q）的細胞遺傳學異常，且患者對紅細胞生成刺激劑（ESAs）無應答或產生耐藥，或不適合使用ESAs。2024年6月，美國FDA已批準該療法上市。新聞稿指出，Rytelo是首個在美國和歐洲獲批的端粒酶抑制劑。

Rytelo是一款"first-in-class"寡核苷酸端粒酶抑制劑。端粒是染色體末端的保護帽，每次細胞分裂時都會自然縮短。在低風險骨髓增生異常綜合征（MDS）中，異常骨髓細胞通常表達端粒酶，端粒酶會重建端粒，從而導致不受控制的細胞分裂。臨床前和臨床試驗數據顯示，Rytelo通過抑制端粒酶活性，可以抑制癌變干細胞和祖細胞不可控制的增殖，導致癌變細胞的凋亡，具有改變疾病進程的活性。

Icotrokinra（JNJ-2113）：公布3期臨床試驗數據

強生公司（Johnson & Johnson）公布了其關鍵性3期研究ICONIC-LEAD的積極頂線結果，并宣布啟動首個頭對頭研究，旨在比較icotrokinra與注射生物制品ustekinumab在中重度斑塊狀銀屑病治療中的效果。根據新聞稿，icotrokinra是旨在阻斷IL-23R的首個在研靶向口服多肽，目前正在12歲及以上中度至重度PsO成人和青少年患者中接受評估。Icotrokinra能夠以個位數的皮摩爾級親和力與IL-23R結合，并對人類T細胞中的IL-23信號傳導產生強效的選擇性抑制作用。

分析顯示，每日一次icotrokinra顯著改善了中度至重度斑塊型銀屑病患者的皮膚狀況，并具有良好的安全性。第16周時，65%的icotrokinra組患者達到研究者總體評估（IGA）評分為0/1（皮膚癥狀清除或幾乎清除），50%的患者達到銀屑病面積與嚴重程度指數（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰劑組在這兩個指標的數值分別僅為8%和4%。到第24周，患者緩解率進一步提高，74%的患者達到IGA評分為0/1，46%達到IGA 0分；65%的患者達到PASI 90，40%達到PASI 100。安全性方面，第16周時icotrokinra組和安慰劑組的不良事件（AE）發(fā)生率相似，均為49%，未發(fā)現新的安全信號。

此外，3期ICONIC-ADVANCE 1&2研究的結果顯示，icotrokinra達到了共同主要終點，在治療中重度PsO方面優(yōu)于活性對照TYK2抑制劑。這些結果為后續(xù)啟動首次與IL-12抑制劑ustekinumab的頭對頭研究鋪平了道路。

ARO-C3：公布1/2期臨床試驗的新數據

Arrowhead Pharmaceuticals公司公布了其在研RNAi療法ARO-C3在1/2期臨床試驗中的第2部分數據。補體介導疾病包括IgA腎病、C3腎小球病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和其他腎臟和血液學適應癥。雖然目前已經有靶向C5蛋白的療法獲批上市，但是這一領域仍然具有未滿足醫(yī)療需求。ARO-C3是一款靶向補體蛋白C3的RNAi療法，通過與編碼C3蛋白的mRNA結合，抑制C3蛋白的表達。由于C3蛋白在補體信號通路中位于C5蛋白的上游，Arrowhead認為它在治療多種補體介導疾病中具有潛力。

此次公布的數據顯示，ARO-C3可持續(xù)、大幅降低補體替代途徑活性和蛋白尿。患有免疫球蛋白A腎病（IgAN）的患者接受治療至第24周時，C3水平較基線平均持續(xù)降低≥87%，血清AH50（替代途徑溶血測定）平均持續(xù)降低≥76%，Wieslab AP（評估替代途徑活性的測試）平均持續(xù)降低≥89%，尿蛋白與肌酐比值（UPCR）平均下降41%。安全性方面，ARO-C3在IgAN患者中的耐受性良好，未出現嚴重的治療伴發(fā)不良事件（TEAE），也沒有導致停止研究或停藥的TEAE。

羅氏合作開發(fā)潛在“best-in-class”胰淀素類似物

Zealand Pharma日前宣布，與羅氏達成全球合作及許可協議，共同開發(fā)Zealand Pharma的胰淀素類似物petrelintide，作為體重管理的基石性療法，同時迅速擴展至相關適應癥。新聞稿指出，petrelintide具有成為“best-in-class”療法的潛力。

根據協議，雙方將共同開發(fā)和商業(yè)化petrelintide及其組合產品，包括petrelintide與羅氏的潛在“best-in-class”胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體雙重激動劑CT-388構成的固定劑量組合產品。雙方將在美國和歐洲共同商業(yè)化petrelintide及本次合作產生的其他產品，而羅氏獲得全球其他地區(qū)的獨家商業(yè)化權益。Zealand Pharma可在美國和歐洲參與最多50%的商業(yè)化活動。

Zealand Pharma將獲得16.5億美元的前期付款。Zealand Pharma還將有資格獲得12億美元的研發(fā)里程碑付款（主要與petrelintide單藥治療3期臨床試驗啟動相關）及24億美元的銷售里程碑付款。

Petrelintide為一種長效胰淀素類似物，適合每周一次皮下注射。該藥物在設計時注重化學和物理穩(wěn)定性，在中性pH值下無纖維化現象，從而可與其他肽類藥物實現聯合配方及聯合給藥。