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2025年1月15日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，勃林格殷格翰所申報的宗格替尼片上市申請已經獲得受理，用于治療攜帶HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過系統治療的不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，并且該產品近期已經被CDE正式納入優先審評。

圖源：CDE官網

非小細胞肺癌（NSCLC）作為肺癌的主要類型，其發病率和死亡率均居高不下，占所有肺癌病例的80%-85%。在NSCLC的眾多分子亞型中，HER2（也稱為ERBB2）突變雖然相對罕見，僅占所有NSCLC病例的2%-4%，但這類患者的預后卻尤為嚴峻。HER2突變主要發生在酪氨酸激酶結構域（TKD），尤其是20號外顯子區域，HER2突變NSCLC患者的臨床病程通常較為兇險，一旦進入IV期，中位總生存期（OS）往往只有1.6-1.9年，遠低于EGFR突變和ALK/ROS1重排陽性的NSCLC患者。此外，HER2突變NSCLC對傳統治療手段如化療和免疫治療的反應也不盡如人意，這進一步加劇了患者的治療困境。

盡管近年來肺癌的治療手段取得了顯著進展，但針對HER2突變NSCLC的治療選擇仍然有限。化療作為傳統的治療手段，其療效在HER2突變NSCLC患者中并不理想，一項針對一線接受基于培美曲塞化療的HER2突變NSCLC患者的研究顯示，客觀緩解率（ORR）僅為36%，無進展生存期（PFS）也僅為5.1個月。免疫治療作為新興的肺癌治療手段，在HER2突變NSCLC患者中的療效同樣不盡如人意。單藥免疫治療的ORR僅為0-27.3%，PFS也僅為1.88-2.5個月；這些數據表明，HER2突變NSCLC患者需要更加有效的治療手段來延長生存期和提高生活質量。

宗格替尼是一種口服選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑，能夠與野生型和突變型HER2受體（包括20號外顯子突變）的酪氨酸激酶結構域共價結合，具體來說：

1、精準靶向：能夠精準地識別并結合 HER2 突變的受體酪氨酸激酶結構域，特別是對外顯子 20 插入突變等主要的 HER2 突變類型具有強效的抑制作用，從而阻斷 HER2 異常的下游信號傳導；

2、避免毒性：與廣譜 HER2 抑制劑不同，宗格替尼不會影響正常 EGFR（野生型 EGFR）信號通路，這一特性使其能有效避免傳統泛 - HER 抑制劑 TKI 常見的野生型 EGFR 相關的劑量限制性毒性，在臨床應用中大大降低了副作用的風險，提高了患者的耐受性。

這種高選擇性的作用機制使得宗格替尼在抑制HER2突變的同時，能夠減少對正常EGFR信號通路的干擾，從而提高了藥物的耐受性和療效，這一特點使得宗格替尼在治療HER2突變NSCLC方面具有顯著的優勢。

宗格替尼的臨床研究數據進一步驗證了其治療HER2突變NSCLC的有效性和安全性。在I期Beamion Lung 1研究（NCT04886804）中，宗格替尼在HER2突變的不同類型腫瘤中均表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。特別是在鉑類化療難治的HER2突變NSCLC患者中，宗格替尼的客觀緩解率（ORR）達到了46%，這一數據遠高于傳統治療手段。

此外，勃林格殷格翰在2024年ESMO亞洲大會上公布的研究數據更是令人振奮。數據顯示，宗格替尼在治療HER2突變NSCLC患者時，ORR高達71%，疾病控制率（DCR）也達到了93%；初步生存數據顯示，宗格替尼的緩解持久性較好，6個月無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DoR）分別為69%和73%，這些數據充分證明了宗格替尼在治療HER2突變NSCLC方面的卓越療效。

在現有的HER2靶向藥物中，宗格替尼以其高選擇性和強抗腫瘤活性脫穎而出。例如，阿法替尼作為一種泛EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在HER2外顯子20突變患者中的療效并不理想，ORR為0%，且在常見的YVMA亞型中未見緩解；這表明阿法替尼對于HER2突變的特異性較差，無法有效抑制HER2信號通路的傳導。

波齊替尼雖然是一種針對HER2外顯子20插入突變的靶向藥物，但在既往接受過治療的HER2外顯子20插入突變NSCLC患者中，其ORR也僅為27.8%；此外，波齊替尼的3級或以上治療相關不良事件（TRAEs）發生率較高，包括皮疹（48.9%）、腹瀉（25.6%）和口腔炎（24.4%），這在一定程度上限制了其臨床應用。

相比之下，宗格替尼在療效和安全性方面均表現出顯著優勢。其高選擇性的作用機制使得宗格替尼能夠精準抑制HER2突變，同時減少對正常EGFR信號通路的干擾，提高了藥物的耐受性和療效。

宗格替尼片的上市申請獲受理并納入優先審評，預示著其有望盡快在中國獲批上市，為HER2突變NSCLC患者提供新的治療選擇。隨著更多臨床數據的積累，宗格替尼有望在未來的治療指南中占據重要地位，進一步改善HER2突變NSCLC患者的預后。

宗格替尼的成功也為其他HER2靶向藥物的研發提供了寶貴的經驗。未來，隨著更多高選擇性、高效HER2抑制劑的不斷涌現，HER2突變NSCLC的治療將更加精準和有效，患者的生存期和生活質量也將得到顯著提升。