2025年1月7日，FDA針對減重藥物的開發擬草了一份名為《Obesity and Overweight: Developing Drugs and Biological Products for Weight Reduction 》的指南草案。這份長達21頁的文件覆蓋了臨床背景、成人及兒童患者減肥藥物評估、以及統計考量等四大核心主題，為從早期研究到三期臨床試驗的設計提供了詳盡建議。筆者已將成人部分以表格形式列舉。（1）討論BMI是否有效維持減肥效果的研究設計和終點，雖未得出明確結論，但進一步細分了成人和兒童超重和肥胖的BMI標準。成人患者中，BMI≥30 kg/m²或伴有至少一種合并癥時BMI≥27 kg/m²的個體將被納入二期試驗；而三期試驗則增加了BMI>40 kg/m²的嚴重肥胖樣本。對于兒科患者，草案也提出了相應的BMI標準，并鼓勵盡早開展相關研究。（2）明確了未來減肥藥物的最低療效門檻：在維持劑量下使用一年后，與安慰劑組相比，患者體重降低至少5%，且具有統計學差異，便可視為有效。這一標準遠低于市場上部分已批準藥物所實現的15%-20%減重效果，對于后續競品而言可以忽視。次要終點方面，草案中建議將血壓、血脂、空腹血糖的變化以及針對糖尿病患者的A1C指標這類代謝納入標準。（3）對試驗規模提出限制：安全性數據庫需包含至少3,000名試驗對象，其中至少1,500名接受安慰劑治療，研究周期至少為1年，以確保有足夠的統計能力檢測不良事件。推薦的樣本量將提供80%的統計效力，以95%的置信度檢測到不良事件發生率大約增加50%，而安慰劑組的不良事件發生率為3%（即4.5%對3%）。（4）說明了哪些類型的開發項目需要額外的監測和安全評估。例如，如果在開發過程中發現心臟風險信號，則可能需要進行心血管結局試驗；對于直接作用于血清素（5-HT）受體系統或5-HT2受體亞型的實驗藥物，開發項目應包括使用連續超聲心動圖評估心臟瓣膜病變的風險。（5）面對不可避免的數據缺失問題，草案中提倡采用合理的插補方法，并通過敏感性分析來評估結果對假設變化的穩健性。近年來，隨著肥胖癥及其相關健康問題的日益嚴重，減重藥物的研發成為了業內焦點。據巴克萊銀行預計，到2030年全球減重藥物市場規模有望突破1500億美元。千億市場誘惑，加上司美格魯肽和替爾泊肽優勢的商業化成績，帶動了全球藥企的研發熱潮。據不完全統計，全球在研減重療法超115種，其中61項處于1期階段，46項處于2期臨床階段，8項處于3期臨床階段。靶點方面，GLP-1RA作為被廣泛驗證的成熟靶點，相關研發占比高達36%，其中包括胰淀素類似物、胃和胰脂肪酶抑制劑、阿片受體拮抗劑、大麻素受體抑制劑等新興療法也在不斷涌現。目前，全球減重藥物研發主要是拼靶點、拼劑型、拼療效。司美格魯肽與替爾泊肽口服版的推出；輝瑞、安進、Viking、Zealand、Hanmi對上市產品療效的沖擊無一不牽動著市場神經。尋求差異化，成為每位玩家的“口頭禪”，例如減重增肌；拓展MASH、心衰等適應癥；限制胰島素抵抗，玩法眾多。更有甚者著重挑戰GLP-1激動劑停用后的體重反彈問題。方向大致有降低給藥頻率（年制劑）、低價高安全性維持藥物以及一次性的基因療法，如Fractyl Health的（GLP-1 PGTx）Rejuva GLP-1，利用AAV載體在胰島β細胞中增加GLP-1的表達，目前仍處臨床前階段，值得關注。插播一條GLP-1藥物的最新研發動態。2025年1月7日，Metsera公布了其GLP-1受體激動劑MET-097i在二期臨床試驗中的最新數據，顯示在接受12周治療后，患者平均體重減少了超過11%，個別情況下可達到了20%。值得注意的是，Metsera尚未檢測到平臺效應，這意味著隨著療程延長，MET-097i減重效果可能持續增加。MET-097是一款超長效GLP-1受體激動劑，采用HALP TM脂化修飾技術，人體半衰期約380小時（16天），為司美格魯肽等GLP-1類產品的2-3倍，未來有望實現每月一針。相較于產品，Metsera這家公司更是值得一提。作為一家初創公司，Metsera自2024年4月走出隱身模式以來，已累計獲得超過5億美元的融資，迅速成長為行業獨角獸。這不僅體現了資本市場的認可，也證明了減重領域的巨大潛力和發展機遇。盡管此次發布的只是非約束性的草案，但它無疑為減重藥物的研發設定了更高的標準。未來，隨著更多創新療法的涌現和技術的進步，我們有理由相信，肥胖癥及其并發癥的有效管理將迎來新的篇章。
