CAR-T療法利用免疫系統來尋找并殺死腫瘤細胞，在血液腫瘤的治療方面表現出了驚人的療效。最早接受CAR-T治療的急性淋巴細胞白血病兒童患者Emily Whitehead已經超過十年無癌，讓血液腫瘤患者看到了治愈的希望。臨床上，有多款靶向B細胞表面CD19抗原的CAR-T細胞，可以有效治療B細胞惡性腫瘤，如急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤。然而長期隨訪的臨床試驗發現，在復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者中，獲得緩解的患者約50%會在CAR-T治療后的第一年內復發，還有20%的患者在接受CAR-T治療后病情未能得到緩解。研究發現，長期緩解率偏低的原因在于一些狡猾的癌細胞能夠躲避免疫系統，它們會降低或失去CD19標志物，也就是發生所謂的“抗原逃逸”，讓靶向CD19的CAR-T細胞失去目標。因此，如何應對癌細胞的抗原逃逸，成為研究人員亟需解決的一個難題。近期，洛杉磯的癌癥研究機構、希望之城（City of Hope）的科學家發現了幫助癌細胞躲避CAR-T療法的“罪魁禍首”：一種名為YTHDF2的蛋白質。根據他們發表在《細胞》雜志的論文，開發靶向抑制YTHDF2的藥物，有望顯著提高CAR-T細胞治療B細胞惡性腫瘤的成功率。論文顯示，YTHDF2在B細胞惡性腫瘤的發展中起著關鍵的致癌作用。根據小鼠實驗，僅僅YTHDF2過量就可以讓其體內的正常前B細胞（pre-B cell）“黑化”為癌細胞，誘發B細胞急性淋巴性白血病。從具體的機制來說，YTHDF2一方面可以識別并穩定m5C修飾的mRNA分子，例如ATPase的亞基，從而增加細胞的能量生產，滿足癌細胞在快速生長和擴散時的能量需求。同時，YTHDF2蛋白可以識別并降解m6A修飾的mRNA分子，其中就包括抗原生物標志物CD19的mRNA，從而幫助癌細胞在CAR-T細胞面前隱身。解開YTHDF2功能背后的生物學原理后，研究人員進而開發了一種特異性靶向抑制YTHDF2的小分子化合物CCI-38。實驗結果顯示，單獨使用這種小分子抑制劑就可以減少ATP合成，顯著抑制B細胞惡性腫瘤的進展；與靶向CD19的CAR-T細胞結合使用，可以增強惡性腫瘤對CAR-T的敏感性。論文作者指出，這些發現有望為那些對基于T細胞的免疫療法沒有應答或最終復發的血液腫瘤患者帶來個體化的治療方法。據研究機構的新聞稿透露，研究團隊后續計劃進一步提高CCI-38的安全性和有效性，探索將YTHDF2驅離癌細胞的新方法，并開展臨床試驗。
