2024年12月28日，CDE官網(wǎng)顯示，輝瑞的PF-08046054 (注射用凍干粉針) 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理，受理號(hào)JXSL2400256。該藥物為一款靶向 PD-L1 的 ADC 藥物，由 Seagen 研發(fā)后被輝瑞收購(gòu)獲得。
PF-08046054(SGN-PDL1V)通過(guò)maleimidocaproyl-valine-citrulline (vc) linker搭載MMAE，DAR=4；其PDL1單抗相對(duì)于已獲批上市的PDL1單抗，如Atezolizumab, avelumab, duvalumab，在偶聯(lián)之后，有更快的內(nèi)吞。在臨床前研究中，它在PD-L1低表達(dá)或表達(dá)異質(zhì)性高的動(dòng)物模型中也展現(xiàn)出抗癌活性。
SGN-PDL1V于2022年開(kāi)啟臨床1期，適應(yīng)癥涵蓋HNSCC 、NSCLC、ESCC、TNBC，OVC等。
2024 ESMO大會(huì)上，輝瑞公布了PF-08046054的1 期臨床研究中期結(jié)果：
SGNPDL1V-001 (NCT05208762)招募了復(fù)發(fā)/難治性 PD-L1 表達(dá)實(shí)體瘤（非小細(xì)胞肺癌 、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌和食道癌）患者，這些患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)進(jìn)展。主要終點(diǎn)是安全性/耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，次要終點(diǎn)是抗腫瘤活性。
截至 2024 年 3 月 6 日，55 名患者接受了治療，72.7% 患者 ECOG PS 1，54.5% 患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC），29.1% 患有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），14.5% 患有三陰性乳腺癌（TNBC），1.8% 患有食道癌（EC）。
PD-（L）1抑制劑的誕生，是腫瘤治療史上的里程碑事件。但PD-L1抗體有效率受腫瘤異質(zhì)性及致密腫瘤基質(zhì)的不良滲透的限制，因此，將ADC藥物與抗PD-L1單抗結(jié)合以產(chǎn)生雙功能PD-L1靶向ADC，成為一個(gè)非常有前景的研發(fā)方向。
然而，相比當(dāng)下“扎堆”研發(fā)的PD-1與ADC的聯(lián)用方案，PD-L1 ADC的入局者并不算多，Seagen的SGN-PDL1V是全球首款進(jìn)入臨床階段的PD-L1 ADC，于2022年進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，足矣體現(xiàn)靶向PD-L1 ADC藥物研發(fā)之難。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前靶向PD-L1 ADC藥物共有十余款在研，其中進(jìn)入臨床的項(xiàng)目除輝瑞PF-08046054（SGN-PDL1V）外，還包括復(fù)宏漢霖/宜聯(lián)生物的HLX43和映恩生物的DB-1419（靶向PD-L1/B7H3）；HLX43復(fù)宏漢霖在二線晚期肝癌患者中已啟動(dòng)一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)NCT06742892。
復(fù)宏漢霖/宜聯(lián)生物：HLX43
HLX43為復(fù)宏漢霖首批進(jìn)入臨床階段的ADC產(chǎn)品之一，旨在解決PD-1/L1免疫療法不響應(yīng)或耐藥問(wèn)題，填補(bǔ)更多晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者未滿足的臨床需求。HLX43兼具抗體分子的高度靶向性和細(xì)胞毒素的強(qiáng)大殺傷力，可通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1 抗原特異性結(jié)合，經(jīng)內(nèi)吞后釋放小分子毒素，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，HLX43已在臨床前藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)中展現(xiàn)出抗腫瘤活性，且具有良好的安全性。正在開(kāi)展的一項(xiàng)評(píng)估HLX43在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征的I期臨床研究（NCT06115642）顯示，HLX43 給藥劑量已遞增至4.0mg/kg，每三周靜脈滴注一次（Q3W），患者耐受性良好，且既往接受了包括免疫治療在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的實(shí)體瘤患者（非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等）仍表現(xiàn)出對(duì)HLX43 的治療響應(yīng)。2024年12月4日，復(fù)宏漢霖宣布，公司基于與宜聯(lián)生物的合作開(kāi)發(fā)的靶向程序性死亡-配體1（PD-L1）的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）注射用HLX43，其單藥或聯(lián)合治療晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的 Ib/II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。此后不久，復(fù)宏漢霖在clinical trials網(wǎng)站上登記了一項(xiàng)PD-L1 ADC藥物HLX43 ，在二線晚期肝癌患者中啟動(dòng)一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)NCT06742892，該臨床將于2025年2月啟動(dòng)，計(jì)劃入組人數(shù)為90例。DB-1419是映恩生物在研的首款靶向B7-H3/PD-L1且?guī)в型負(fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑的雙特異性 ADC藥物，由人源化 B7 - H3/PD - L1 雙特異性抗體通過(guò)可裂解連接子與新型 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 P1003 偶聯(lián)而成。可以將毒素遞送至腫瘤細(xì)胞并調(diào)節(jié) T 細(xì)胞活化的同時(shí)作用提供了潛在的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該藥物采用了新型結(jié)合和內(nèi)吞機(jī)制，相較于傳統(tǒng)單抗ADC展現(xiàn)出更為卓越的療效，體外和體內(nèi)研究均顯示，DB - 1419 的未偶聯(lián)雙特異性抗體具有強(qiáng)大的免疫檢查點(diǎn)抑制活性，并能有效克服因單靶點(diǎn)表達(dá)下降導(dǎo)致的耐藥性問(wèn)題。通過(guò)有效載荷介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體介導(dǎo)的免疫治療活性，DB - 1419 為癌癥治療提供了一種創(chuàng)新方法。2024年9月，該藥在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的1/2a期首次人體研究獲FDA批準(zhǔn)。輝瑞：2030年推出8款以上腫瘤學(xué)重磅療法
2024年3月，輝瑞（Pfizer）公司召開(kāi)了腫瘤學(xué)創(chuàng)新日（Oncology Innovation Day），披露了該公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)布局。該公司高管表示，到2030年，腫瘤學(xué)研發(fā)管線有望產(chǎn)出8款以上重磅療法。該公司將聚焦小分子藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和雙特異性抗體這三種治療模式。
其中包括：有望改變HER2陽(yáng)性尿路上皮癌的治療的Disitamab vedotin；潛在首個(gè)治療前列腺癌的EZH2抑制劑Mevrometostat；潛在“first-in-class”整合素β6靶向抗體偶聯(lián)藥物Sigvotatug vedotin；潛在“first-in-class”PD-L1靶向ADC PF-08046054；潛在“best-in-class”CDK4抑制劑Atirmociclib；潛在“first-in-class”γδ T細(xì)胞靶向雙特異性抗體療法PF-08046052等。
