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美國(guó) FDA 于 11 月 26 日發(fā)布了《藥物（活性成分）或代謝物 Ames 陽(yáng)性情況下為支持健康受試者中首次人體臨床試驗(yàn)而建議進(jìn)行的后續(xù)測(cè)試》指南草案，詳細(xì)說(shuō)明了其關(guān)于如何以及何時(shí)可以對(duì)具有致突變潛力的藥物進(jìn)行首次人體試驗(yàn)（FIH）的想法。

如果之前的測(cè)試顯示對(duì)健康試驗(yàn)對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)很小，F(xiàn)DA 將采取基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，允許開發(fā)某些致突變產(chǎn)品。FDA 建議申辦人對(duì) Ames 陽(yáng)性藥物活性成分進(jìn)行后續(xù)體外和體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)。

FDA 將基因毒性測(cè)試定義為體外和體內(nèi)測(cè)試，旨在識(shí)別誘導(dǎo)基因損傷（致突變性或致染色體斷裂性）的化合物。這些測(cè)試可以幫助利益相關(guān)者了解藥物造成 DNA 損傷及其固定的可能性。

FDA 表示，“基因毒性測(cè)試在藥物開發(fā)的研究性新藥申請(qǐng)（IND）階段對(duì)保護(hù)臨床試驗(yàn)對(duì)象免受潛在增加的基因毒性危害和癌癥風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。通過(guò) ICH 咨詢程序，行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)接受了一系列標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒理學(xué)研究。”

FDA 列出了幾篇 ICH 指南，包括 ICH M3(R2)，并建議進(jìn)行致突變性測(cè)試以保護(hù)試驗(yàn)對(duì)象，這些測(cè)試通常在 I 期試驗(yàn)開始前或至少 II 期試驗(yàn)之前進(jìn)行。通常，大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)具有致突變性的藥物不會(huì)進(jìn)一步開發(fā)以獲得 FDA 批準(zhǔn)。然而，某些藥物，由于其治療作用機(jī)制，盡管具有致突變潛力，還是可能會(huì)被 FDA 允許進(jìn)一步開發(fā)。

指南指出，“指南就 Ames 陽(yáng)性藥物活性成分的后續(xù)測(cè)試提出了建議，以應(yīng)對(duì)申辦人決定繼續(xù)開發(fā)的罕見情況。這些建議旨在在健康人類受試者中進(jìn)行 FIH 試驗(yàn)之前解決和降低某些安全問(wèn)題。”

“后續(xù)測(cè)試不能完全緩解 Ames 陽(yáng)性結(jié)果引起的擔(dān)憂，而且在缺乏充分的致癌性評(píng)估的情況下，仍存在一些殘留風(fēng)險(xiǎn)。因此，進(jìn)一步開發(fā)的 Ames 陽(yáng)性藥物活性成分應(yīng)該是針對(duì)嚴(yán)重或危及生命的疾病且醫(yī)療需求未得到滿足的情況。”

指南指導(dǎo)申辦人應(yīng)如何分析他們的 Ames 測(cè)試數(shù)據(jù)，并在測(cè)試結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)進(jìn)行后續(xù)測(cè)試。指南還詳細(xì)介紹了對(duì) Ames 陽(yáng)性藥物或代謝物進(jìn)行證據(jù)權(quán)重 (WoE) 評(píng)估。FDA 繪制了一棵決策樹，申辦人在考慮對(duì)健康試驗(yàn)對(duì)象使用 Ames 陽(yáng)性產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行 WoE 評(píng)估時(shí)可以使用。

FDA 表示，只有當(dāng)先前廣泛的后續(xù)測(cè)試結(jié)果根據(jù) WoE 評(píng)估降低了癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可能考慮允許將 Ames 陽(yáng)性藥物活性成分用于健康受試者。

“體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)基因突變?cè)囼?yàn)都需要為陰性，才能考慮對(duì)健康受試者進(jìn)行 FIH 試驗(yàn)。如果體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)基因突變?cè)囼?yàn)為陽(yáng)性，則不支持對(duì)健康受試者進(jìn)行 FIH 試驗(yàn)。”

指南建議，希望在健康臨床試驗(yàn)受試者中使用 Ames 陽(yáng)性產(chǎn)品的申辦人應(yīng)通過(guò) FDA 藥品評(píng)估和研究中心 (CDER) 的 IND 前流程與相應(yīng)部門的審評(píng)人員溝通。該指南適用于小分子藥物活性成分的開發(fā)，生物制品、晚期癌癥患者用藥和 DNA 反應(yīng)性（致突變性）雜質(zhì)不在本指南的范圍內(nèi)。