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2024年10月28日，禮來宣布了其IL-23抑制劑Omvoh（mirikizumab）在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）中的III期研究長期療效數(shù)據(jù)。其中，LUCENT-3 為針對(duì)中度至重度活動(dòng)性UC的III期研究，VIVID-2 為針對(duì)中度至重度活動(dòng)性CD的III期研究。結(jié)果顯示，mirikizumab在兩種炎癥性腸病中均顯示出長期穩(wěn)定療效，且安全性良好。

基于此次公布數(shù)據(jù)，禮來強(qiáng)調(diào)稱，mirikizumab 是首個(gè)且唯一一個(gè)報(bào)告UC和CD長期、多年、持續(xù)療效和安全性數(shù)據(jù)的 IL23p19抑制劑。

就在禮來公布數(shù)據(jù)的同天，強(qiáng)生也公布了其同靶點(diǎn)藥物TREMFYA （guselkumab，古塞奇尤單抗）在中重度成人活動(dòng)性CD中的III期研究結(jié)果。強(qiáng)生新聞稿中強(qiáng)調(diào)，古塞奇尤單抗是首個(gè)且唯一一個(gè)在CD的誘導(dǎo)和維持治療中通過完全皮下給藥顯示出穩(wěn)健結(jié)果的 IL-23 抑制劑。

值得一提的是，目前全球范圍內(nèi)僅獲批上市四款I(lǐng)L-23抑制劑，分別為古塞奇尤單抗（強(qiáng)生）、替瑞奇珠單抗（康哲，Almirall SA，Sun Pharmaceutical Industries Ltd.等）、利生奇珠單抗（艾伯維）和Mirikizumab（禮來）。其中，僅利生奇珠單抗獲批CD適應(yīng)癥。

禮來：mirikizumab

mirikizumab與2023年10月獲FDA首次批準(zhǔn)用于成人中度至重度活動(dòng)性UC的治療，是禮來首個(gè)獲批治療UC的藥物。目前這款藥的CD適應(yīng)癥尚未獲FDA批準(zhǔn)。更多信息顯示，mirikizumab此前曾被CDE納入突破性治療品種，擬開發(fā)用于治療中重度活動(dòng)性CD成人患者，其上市申請(qǐng)已于2024年10月被CDE正式受理。

此次公布的兩項(xiàng)III期研究長期結(jié)果見下：

• LUCENT-3研究：

LUCENT-3是LUCENT-1和LUCENT-2研究的長期擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估Mirikizumab在UC患者中的三年有效性和安全性。據(jù)悉，誘導(dǎo)期的LUCENT-1和維持期的LUCENT-2研究均納入了對(duì)皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、生物療法/JAK抑制劑等治療應(yīng)答不足、無應(yīng)答或不耐受的患者。其中，在LUCENT-1研究中，41%的患者至少對(duì)一種生物制劑無效，3%對(duì)JAK抑制劑無效，而57%的患者既往沒有接受過生物制劑和JAK抑制劑的治療。

綜合三年治療期內(nèi)所得結(jié)果，mirikizumab在UC的長期治療中有以下幾點(diǎn)值得關(guān)注：

1. 81%的患者維持了長期臨床緩解（患者癥狀顯著減少甚至消失，生活質(zhì)量得到提高）；
2. 82% 的患者實(shí)現(xiàn)了長期內(nèi)鏡緩解（腸道炎癥得到持久緩解或完全消失）；
3. 72% 的患者實(shí)現(xiàn)了黏膜愈合；
4. 79% 的患者達(dá)到了無皮質(zhì)類固醇的臨床緩解；

5. 患者的腸道急迫癥狀評(píng)分持續(xù)顯著改善。

• VIVID-2研究：

VIVID-2研究是III期VIVID-1研究和II期SERENITY研究的長期擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估m(xù)irikizumab在CD患者中的5年安全性和有效性。其中，VIVID-2 研究的擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)顯示，接受 mirikizumab 治療的中重度活動(dòng)性CD患者保持了較高的臨床和內(nèi)窺鏡緩解率。根據(jù)額外治療 3 年（總計(jì)長達(dá) 5 年）后觀察到的病例分析，得出以下結(jié)果：

1. 96% 的患者通過克羅恩病活動(dòng)指數(shù) （CDAI） 測量有臨床反應(yīng)（CDAI得分下降至少100分以上）；
2. 根據(jù) CDAI 測量，87%的患者處于臨床緩解狀態(tài)（癥狀得到了顯著改善或消失）；
3. 76% 的患者有內(nèi)鏡反應(yīng)（患者炎癥減少或損傷程度的改善）；

4. 54% 的患者處于內(nèi)鏡緩解狀態(tài)（幾乎完全的黏膜愈合/癥狀消退）。

古塞奇尤單抗于2017年獲FDA批準(zhǔn)用于成人中重度斑塊銀屑病的治療，是FDA批準(zhǔn)的首款I(lǐng)L-23抑制劑。后又陸續(xù)有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、中重度活動(dòng)性UC適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)。

此次強(qiáng)生公布的是古塞奇尤單抗III期 GRAVITI 研究結(jié)果，旨在評(píng)估古塞奇尤單抗在中重度活動(dòng)性CD患者中的有效性和安全性，這些患者對(duì)傳統(tǒng)療法/生物制劑應(yīng)答不足/不能耐受。研究包括12周誘導(dǎo)期和36周維持期，分為安慰劑組、 古塞奇尤單抗 400 mg SC q4w （x3）+古塞奇尤單抗 200 mg SC q4w組、古塞奇尤單抗 400 mg SC q4w （x3）+古塞奇尤單抗 100 mg SC q8w組。

研究12 周結(jié)果顯示，56.1%的試驗(yàn)組患者達(dá)到臨床緩解（安慰劑組為21.4%），且 41.3% 的患者有內(nèi)鏡反應(yīng)（安慰劑組為 21.4%）。另外，與安慰劑相比，試驗(yàn)組在治療第 4 周觀察到更顯著的臨床緩解（說明起效快）。

48 周時(shí)，古塞奇尤單抗100 mg SC q8w 組、200 mg SC q4w 組及安慰劑組的臨床緩解率分別為60.0%、 66.1%及17.1%；分別有 44.3% 、51.3%和 6.8%的患者有內(nèi)鏡反應(yīng)；另有30.4%、38.3%及6.0%的患者達(dá)到內(nèi)鏡下緩解。

目前獲批上市的四款I(lǐng)L-23抑制劑中，僅利生奇珠單抗獲批了CD適應(yīng)癥，給藥方案為：第 0 周、第 4 周和第 8 周通過靜脈輸注誘導(dǎo)劑量，第 12 周開始每8周皮下注射維持劑量。mirikizumab的III臨床試驗(yàn)也采用了相同的誘導(dǎo)期靜脈輸注，維持期皮下給藥的方案。相較之下，古塞奇尤單抗的GRAVITI 研究全程采用皮下注射給藥將是一個(gè)極突出的優(yōu)勢(shì)，或?qū)⒂袡C(jī)會(huì)為患者提供了更便捷的給藥方式。這也是強(qiáng)生此次注重強(qiáng)調(diào)的點(diǎn)。

小結(jié)

CD容易復(fù)發(fā)、治療周期較長，且治療費(fèi)用相對(duì)較高，對(duì)患者的生活和經(jīng)濟(jì)狀況產(chǎn)生顯著影響，因此又被稱為“富貴病”。該病病因目前尚不明，但發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異性，早先多見于歐美發(fā)達(dá)國家/地區(qū)，近年來在我國的發(fā)病率逐年上升。且該病常見于青少年，患者平均年齡為15至25歲。

相關(guān)疾病診療指南中指出：盡管近年CD的治療藥物取得很大進(jìn)展，但仍無法突破治療的"天花板"，內(nèi)鏡下有效率報(bào)道大多在40%~60%。除了目前已有的生物制劑及小分子藥物外，采用多靶點(diǎn)藥物及聯(lián)合治療難治性CD、糞菌移植、干細(xì)胞注射治療、探索新的治療靶點(diǎn)藥物等仍是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。且多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合生物制劑治療相對(duì)于單獨(dú)使用能夠提高治療效果。