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9月30日，銳格醫藥宣布已與羅氏旗下公司基因泰克就下一代CDK抑制劑達成收購協議。根據協議條款，基因泰克將以8.5億美元的首付款收購銳格醫藥的下一代CDK抑制劑，銳格醫藥還有資格根據未來某些預定開發、監管和商業化里程碑的實現情況獲得額外的現金付款。基因泰克將負責全球臨床開發、生產和商業化工作。銳格醫藥將繼續管理正在進行的兩項I期試驗直至完成。預計該交易將于2024年第四季度完成。

目前，銳格醫藥管線中共2款在研CDK抑制劑，即RGT-419B、RGT-587。RGT-419B是銳格醫藥通過其自主知識產權的計算機加速藥物設計平臺CARD研制而成，為新一代CDK抑制劑，靶向CDK2/4/6，具有更加優化與平衡的激酶活性譜。RGT-419B對CDK2和CDK4具有亞納摩爾級別的活性，同時對CDK6，9和GSK3β的選擇性被控制在一定的范圍內從而減少血液學和消化系統毒性。其個位數納摩爾級別的CDK2激酶活性有利于克服Cyclin E/CDK2驅動的腫瘤耐藥。

2022年2月11日，銳格醫藥RGT-419B的臨床試驗申請獲得NMPA受理，為國內首個CDK2/4/6抑制劑。此前的2021年12月，RGT-419B已經獲得FDA批準進行臨床研究。去年12月，銳格醫藥宣布RGT-419B用于既往接受過CDK4/6抑制劑和內分泌治療（ET）聯合的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者獲得積極的安全性和單藥療效數據。RGT-587是一款可穿越血腦屏障的CDK4選擇性抑制劑，可用于治療大腦轉移瘤。

下一代CDK抑制劑研發迫在眉睫

在 HR+/HER2 - 類型的乳腺癌中，CDK4/6 途徑常因 Cyclin D1 基因擴增或過表達、p16INK4a 基因突變或表達降低以及 Rb 蛋白功能喪失或異常磷酸化等機制異常激活，導致細胞周期失控、腫瘤增長。鑒于此，CDK4/6 成為乳腺癌治療關鍵靶點，CDK4/6 抑制劑被開發并應用于臨床，通過抑制 CDK4/6 的活性阻止 Rb 蛋白磷酸化，進而阻止細胞周期進程、抑制腫瘤細胞增殖。對于 HR 陽性 / HER-2 陰性晚期乳腺癌，內分泌治療是主要方法，但會出現耐藥情況。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6 抑制劑的研發和批準顯著改變了HR+/HER-2 陰性晚期乳腺癌的診療模式。

自首款CDK4/6抑制劑哌柏西利（輝瑞）于2015年面世至今，全球已有5款CDK4/6抑制劑上市，其中有4款可用于治療HR+/HER2-乳腺癌患者，分別是瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、達爾西利（Dalpicilib）。

雖然療效明確，但是CDK4/6抑制劑面臨的兩大問題依然不容忽視。一個是耐藥問題，幾乎所有晚期患者和部分早期患者，在接受CDK4/6i聯合內分泌治療后會都產生耐藥。研究發現CDK4/6抑制劑的耐藥機制主要分為兩類，一類是細胞周期特異性耐藥機制，包括其它細胞周期調控相關蛋白功能異常，包括CDK4/6下游蛋白Rb1突變或缺失會導致CDK4/6抑制劑耐藥，其它CDK蛋白例如CDK2被異常激活從而代償性促進細胞周期轉換，導致CDK4/6抑制劑耐藥。還有一個是毒副作用。目前CDK4/6抑制劑最常見的不良反應是中性粒細胞減少，主要原因可能是因為對CDK6的抑制作用導致的。但基本上這種輕度骨髓抑制在停藥一定時間后會自行恢復。

下一代CDK抑制劑的開發目標主要是增效減毒，在克服CDK4/6抑制劑耐藥的同時，減少脫靶毒性。熱門靶點包括CDK2、CDK4等高選擇性單靶點抑制劑，以及CDK2/4/6這樣的多靶點抑制劑。

CDK4抑制劑：輝瑞領跑，恒瑞、百濟競速

CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅動，而CDK6被認為更多與治療毒性相關，于是CDK4作為升級版應運而生，有望改善有效性和安全性特征。CDK4抑制劑理論上比CDK4/6抑制劑毒性更低。CDK4i與ET聯用在HR+、HER2-轉移性乳腺癌患者中的早期臨床探索試驗中展現出良好的安全性和一定的有效性。

然而目前尚無相關藥物獲批上市。全球范圍內，據智慧芽數據庫也僅三款藥物進入臨床階段，分別為輝瑞的PF-07220060、恒瑞的HRS-6209和百濟神州的BGB-43395。其中，PF-07220060已率先邁進3期。

PF-07220060 是一種新型、強效、口服、選擇性 CDK4 抑制劑，顯著減少對 CDK6 的抑制。在2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）的乳腺癌大會上公布的1/2期試驗（NCT04557449）的最新數據顯示，此前對CDK4/6抑制劑耐藥進展的乳腺癌患者，PF-07220060聯合內分泌治療完全緩解率（CR）為3%，部分緩解率（PR）為21.2%，疾病控制率(DCR)為81.8%，平均無進展生存期為8.1個月。

國內目前恒瑞和百濟（從昂勝醫藥引進）的CDK4抑制劑也已經處于臨床1期開發階段。

百濟這邊打著BIC的口號，13.3億美元的大手筆不知道最后能不能驚艷眾人。在臨床前階段，BGB-43395已展現出比輝瑞的PF-07220060更強的抑制作用和選擇性。且在GLP TOX研究中BGB-43395耐受性良好，未發生中性粒細胞減少癥或腸胃毒性問題，展現了BIC的潛力。

CDK2/4/6抑制劑: 輝瑞、Nuvation Bio折戟，正大天晴NDA

2021年，Cancer cell發表的一篇研究文章，通過CRISPR方法篩選發現，CDK4/6抑制劑抵抗涉及的關鍵通路是cyclin E-CDK2和Myc信號通路的激活。該發現直接指導了CDK2/4/6抑制劑的研發，結果發現這種對CDK4/6抑制劑耐藥的腫瘤模型仍然有顯著的治療效果。

在CDK2/4/6抑制劑的研發中，輝瑞應是走在最前端，于2018年2月就已經啟動了CDK2/4/6 抑制劑PF-06873600藥物的1/2a 期臨床，但最終還是停止該藥物研發，具體原因暫未公布。

無獨有偶，2022年8月，Nuvation Bio宣布停止此前被廣泛看好的CDK2/4/6抑制劑NUV-422的臨床開發。NUV-422具備很強的血腦屏障滲透能力，因此在各類癌癥以及顱內病灶的治療中擁有良好的潛力。2021年12月，FDA授予新型CDK2/4/6抑制劑NUV-422快速通道資格認定，用于治療高級別膠質瘤，包括多形性膠質母細胞瘤。

然而，由于臨床試驗多名患者出現葡萄膜炎，FDA暫停部分臨床試驗，公司內部風險收益分析后，決定停止CDK2/4/6抑制劑NUV-422的臨床開發。其最主要的原因是，與NUV-422相關的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其發展似乎不可預測，如果沒有大量的進一步研究，難以制定有效的緩解計劃。

無獨有偶，輝瑞于2022年11月也停止了CDK2/4/6抑制劑PF-06873600藥物的臨床研究。

在CDK2/4/6抑制劑的研發中，輝瑞應是走在最前端，于2018年2月就已經啟動了CDK2/4/6 抑制劑PF-06873600藥物的1/2a 期臨床，但最終還是停止該藥物研發，具體原因暫未公布。

輝瑞和Nuvation Bio的先后折戟，絲毫沒有影響國內藥企的開發熱情，仍有不少藥企"頭鐵"地布局了CDK2/4/6抑制劑。比如正大天晴、石藥集團、同源康、先聲藥業、銳格醫藥等，其中正大天晴的庫莫西利的開發進度可謂遙遙領先，已經提交NDA， 其他同類產品尚處于早期臨床階段。

庫莫西利是一種新型周期蛋白依賴性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制劑，對CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且對CDK4激酶具有較強的抑制能力。研究結果顯示，與阿貝西利相比，庫莫西利對CDK2的抑制作用進一步提升，其增強的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問題。今年 7 月，CDE 已受理庫莫西利聯合氟維司群用于既往內分泌經治的 HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌適應癥的上市申請。

參考來源：       

1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2024; 107.

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024; 74(3): 229-63.