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Relay Therapeutics今日宣布在研療法RLY-2608首個人體試驗的積極中期數據。數據顯示，此前接受過大量治療，攜帶PI3Kα突變的HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）聯合fulvestrant治療后，表現出具有臨床意義的無進展生存期（PFS）。新聞稿指出，RLY-2608是首個針對PI3Kα，具有突變體和異構體（isoform）選擇性的別構抑制劑。

在52名接受RP2D且未攜帶PTEN或AKT共突變的患者中，中位隨訪時間為7.5個月時：

• 在所有攜帶PI3Kα突變的患者中，中位無進展生存期為9.2個月。

• 臨床獲益率（CBR）為57%（CBR定義為完全緩解、部分緩解或至少24周疾病穩定的患者比例）。

• 在30名具有可測量疾病的患者中，三分之一的患者達到部分緩解（PR），客觀緩解率ORR為33%（n=10；8例確認，1例在數據截止日期后確認，1例正在治療中未確認）。

• 近四分之三的患者出現腫瘤縮小（73%；n=22）。

安全性方面，截至數據截止日期，RLY-2608聯合fulvestrant在所有劑量水平上共治療了118名患者，耐受性良好。治療相關不良事件（TRAEs）主要為低級別，這些事件可控且可逆。安全性結果與突變選擇性PI3Kα抑制一致。64名接受RP2D的患者中，TRAE相關的劑量修改率較低，僅有兩名患者因TRAEs中止治療（1級瘙癢；1級惡心、食欲下降）。大多數高血糖為1級，僅有一名患者出現3級高血糖，無4-5級高血糖。僅25%的患者出現3級TRAEs，無4-5級TRAEs。

RLY-2608是Relay Therapeutics開發針對PI3Kα突變體的選擇性抑制劑。該激酶是所有癌癥中最常出現突變的激酶之一，約在14%的實體瘤患者檢測出PI3Kα的致癌突變。傳統上，PI3Kα抑制劑的開發聚焦于蛋白的活性位點。然而，這些抑制劑缺乏對突變型PI3Kα的選擇性，導致治療效果欠佳。為了增強PI3Kα抑制劑的選擇性，Relay Therapeutics解析了PI3Kα的全長蛋白冷凍電鏡結構，以闡明野生型和突變型PI3Kα的構象差異，并利用這些見解支持RLY-2608的設計。