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作為腫瘤治療領域的潛力靶點，TIGIT靶點藥物命途多舛的研發進程，產業始終給予高度關注。

近日，羅氏旗下公司基因泰克披露，TIGIT單抗tiragolumab在轉移性非鱗狀非小細胞肺癌II/III期研究（SKYSCRAPER-06）失敗。由于tiragolumab與對照組相比未能顯示出明顯的療效優勢，該項臨床不得不叫停。

近幾年，TIGIT抑制劑的研究與開發正成為醫藥界的熱點領域，即便面臨諸多復雜性和不確定性，眾多企業仍然持續投入其中，致力于挖掘這些藥物的潛在價值。在這一賽道中，羅氏的tiragolumab是首個進入臨床III期的TIGIT抑制劑藥物，同時羅氏作為TIGIT領域投入最多的玩家，也經歷了最多的失敗。

2022年3月，羅氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1單抗）+化療聯合治療小細胞肺癌（SCLC）的III期臨床SHYSCRAPER-02研究未達到PFS和OS的共同主要終點。這是全球首個TIGIT III期臨床失敗案例。2022年5月，羅氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一線治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未達到其PFS的主要終點。

本次臨床試驗之所以再度引發巨大的行業震動，一方面在于羅氏本次揮出“tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1單抗）”殺手锏力求壓制K藥，卻未能如愿；另一方面，TIGIT領域的研發前景再一次被蒙上陰影。
 

TIGIT領域研發競爭

羅氏再遇挫折

資料顯示，SKYSCRAPER-06研究項目中，在與pembrolizumab（K藥）和化療相比的局部晚期不可切除或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療中，tiragolumab聯合Tecentriq和化療未能在主要分析中達到無進展生存期（PFS）的主要終點（風險比HR為1.27），也未能在首次中期分析中達到總生存期（OS）的主要終點（風險比HR為1.33）。

此次研究結果無疑是令人失望的，盡管安全性表現與以往研究一致，但療效低于對照組，因此羅氏決定中止該研究。這意味著，原本羅氏寄希望“雙劍合璧”壓制K藥的思路，反而在數據層面被K藥迎頭反擊。

事實上，TIGIT靶點自2002年由基因泰克公司首次發現以來，逐漸成為腫瘤免疫治療領域的研究焦點。

TIGIT是一種免疫檢查點分子，定位于人類染色體3的3q13.31區域。作為一種免疫球蛋白超家族成員，TIGIT由胞外免疫球蛋白可變（IgV）結構域、跨膜結構域和含有ITIM及ITT基序的胞內抑制結構域組成。這種結構賦予TIGIT在調節免疫反應中的獨特功能。TIGIT主要在淋巴細胞表面表達，包括CD8+ T細胞、不同類型的CD4+ T細胞以及NK細胞，它與PD-1共表達在某些T細胞上，兩者在腫瘤免疫微環境中可能協同作用。

臨床前研究表明，通過阻斷TIGIT可以增強免疫細胞對腫瘤的攻擊，尤其是當與PD-1阻斷聯合使用時，顯示出潛在的協同抗腫瘤效果。

2021年，羅氏制藥的TIGIT單抗tiragolumab與PD-L1單抗Tecentriq的聯用組合，在關鍵的II期臨床試驗CITYSCAPE中取得了顯著成效，引發行業轟動。隨后，Tiragolumab在2021年被美國FDA授予突破性療法認定（BTD），用于治療PD-L1高表達的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

2021年底，TIGIT靶點迎來商業合作熱潮。

2021年11月26日，BMS（百時美施貴寶）宣布與Agenus達成協議，以15.6億美元的總價獲得了TIGIT雙特異性抗體AGEN1777；

緊接著，2021年12月2日，GSK（葛蘭素史克）宣布以6.25億美元預付款引進iTeos研發的TIGIT單抗EOS-448；

隨后，2021年12月20日，諾華與百濟神州簽訂了一份價值近30億美元的協議，諾華獲得了百濟神州的TIGIT單抗Ociperlimab的海外權益。

短短一個月內，3個重大的制藥行業合作案例將TIGIT靶點推向了前所未有的熱度。這些合作的規模和速度反映了市場對于創新免疫療法的迫切需求，以及對于TIGIT這一新興靶點可能帶來的變革性治療效果的高度期待。

然而，隨著臨床試驗的深入，TIGIT靶點藥物的實際療效和安全性受到更嚴格的檢驗。正如文章開頭提到，2022年連續兩項臨床研究失利，對羅氏在TIGIT靶點藥物的開發造成了重大影響，也引發了行業對TIGIT抑制劑療效的深入討論和重新評估。

如今SKYSCRAPER-06的失敗，為羅氏制藥在TIGIT靶點藥物開發的道路上帶來了新的挑戰。盡管如此，羅氏并未完全放棄對TIGIT靶點的探索。

諾華、默沙東“撤退”

吉利德、GSK前景幾何？

在TIGIT研究領域，挫折并非僅限于羅氏。

2023年7月11日，諾華公司在深思熟慮后宣布，決定終止與百濟神州關于TIGIT抑制劑ociperlimab的選擇權協議。盡管已經支付了3億美元預付款，諾華還是選擇了不再續簽，并將全球開發權益歸還給百濟神州。諾華的發言人指出，這一決策是基于對臨床數據、市場競爭、風險收益比以及未來投資計劃等多方面因素的綜合評估。

緊接著，2024年5月13日，默沙東也宣布了一個重大決定，終止了其3期臨床試驗KeyVibe-010。該試驗原本評估了抗TIGIT藥物vibostolimab與抗PD-1藥物帕博利珠單抗（K藥）的聯合治療方案，用于切除的高風險黑色素瘤患者的輔助治療。不幸的是，由于免疫介導的不良事件導致許多患者退出，聯合治療組在無復發生存（RFS）的主要終點上未能達到預設的統計學顯著性。根據獨立數據監測委員會的建議，默沙東決定對研究進行揭盲，并為接受聯合治療的患者提供了選擇接受帕博利珠單抗單藥治療的選項。

科學探索的腳步從未停歇，創新的火焰依舊在燃燒。盡管一些企業選擇了放棄止損，但仍有企業堅持不懈，甚至加大了投資。

對于羅氏而言，TIGIT領域的探索也不全都是壞消息。在去年的ASCO年會上，羅氏公布了名為MORPHEUS-Liver的研究結果，這項研究旨在評估tiragolumab+ atezolizumab+貝伐珠單抗（tira+ atezo+bev）聯合治療不可切除的局部晚期或轉移性肝細胞癌 (uHCC) 患者。

研究共入組58例患者，隨機分組至tira + atezo + bev組（n=40）或雙藥聯合療法組atezo + bev（n=18）。結果顯示，三藥組和雙藥組的中位隨訪時間分別為14.0個月和11.8個月，三藥組確認的ORR顯著高于雙藥組，分別為42.5% vs 11.1%。中位PFS分別為11.1個月 vs 4.2個月，對應的風險比（HR）為0.42（95% CI: 0.22–0.82）。不難看出，在atezolizumab+貝伐珠單抗聯合療法中加入tiragolumab，顯示出了更高的ORR、更長的PFS，且耐受性良好。

2022年12月19日，吉利德與Arcus公司聯合發布的TIGIT/PD-L1聯合療法II期臨床試驗（ARC-7）結果，為TIGIT抑制劑的潛力提供了進一步的證據。

試驗顯示，與PD-1抑制劑zimberelimab作為單一療法相比，包含zimberelimab的單藥、雙藥（zimberelimab/domvanalimab，TIGIT抑制劑）以及三藥聯合治療方案（zimberelimab/domvanalimab/etrumadenant）均達到了無進展生存期（PFS）的主要終點。

在此基礎上，2024年1月29日，吉利德宣布對Arcus Biosciences進行3.2億美元的股權投資，增持其股份至33%，同時加強了吉利德在Arcus董事會中的代表權。這一合作進一步明確了雙方對TIGIT單抗domvanalimab聯合開發項目的承諾，重點推進III期臨床研究STAR-121（針對肺癌）和STAR-221（針對胃腸癌），并計劃啟動新的III期臨床研究STAR-131。這些研究均采用PD-1+TIGIT+化療的聯合治療方案，分別用于非小細胞肺癌和上消化道腫瘤的一線治療，預計2024年完成所有受試者入組。

緊隨其后，在2024年7月8日，iTeos Therapeutics公司宣布了一個振奮人心的進展：其與GSK合作開發的抗TIGIT單抗藥物belrestotug（EOS-448）在3期臨床研究GALAXIES Lung-301中完成了首例患者給藥。這一成就不僅為iTeos帶來了3500萬美元的里程碑付款，更重要的是，它為公司與GSK的合作項目注入了強大的信心和動力，預示著TIGIT抑制劑領域仍然充滿希望和潛力。

TIGIT研究領域面臨諸多挑戰和不確定性，從羅氏制藥的挫折到諾華的果斷止損，再到默沙東在關鍵試驗中的重新評估，每一項決策都深刻影響著這一前沿領域的未來走向。

如今，即使在逆境中，仍有企業在積極探索TIGIT抑制劑的潛力，其中國內藥企包括百濟神州、君實生物、信達生物、恒瑞醫藥、百奧泰等。TIGIT靶點產品能否在腫瘤治療中扮演更加重要角色，依然值得拭目以待。