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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。Sarepta Therapeutics公司與羅氏（Roche）聯合開發的基因療法Elevidys獲FDA完全批準。自體Treg細胞療法PTG-007在早發型1型糖尿病（T1D）患者中取得積極長期療效和安全性結果，與標準治療相比，患者的緩解持續時間有望延長3-4年。石藥集團開發的嵌合抗原受體（CAR）T細胞注射液SYS6020已在中國獲批臨床，擬開發治療復發或難治性多發性骨髓瘤。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

◇ Sarepta Therapeutics公司宣布，美國FDA批準其與羅氏聯合開發的基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）擴展適應癥，將年齡至少為4歲的杜氏肌營養不良（DMD）患者納入其中，這些患者確認帶有DMD基因突變。FDA對可行走的患者授予了傳統批準。對于不可行走的患者，FDA則授予加速批準。對不可行走DMD患者的持續批準取決于后續驗證性試驗的結果。Elevidys禁用于DMD基因第8和/或第9外顯子有缺失的患者。

Elevidys是一款重組基因療法，將表達微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型致病DMD基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達成28.5億美元的研發合作，共同開發這一基因療法。2023年6月，該療法獲得了美國FDA加速批準上市，成為首個用于治療4-5歲DMD患者的一次性基因療法。

◇ PolTREG公司公布了一項長期臨床研究的結果，該研究對接受其多克隆自體Treg細胞療法PTG-007的兒科患者進行了長達7至12年的監測。結果顯示，接受PTG-007治療的早發型1型糖尿病患者與接受標準治療的對照組患者相比，其胰島素分泌有明顯恢復，疾病緩解時間更長。初步估計，接受不同治療患者的疾病緩解時間的差異在3到4年之間，但這個數字仍然需要在最終結果中得到確認。此外，與對照組相比，接受PTG-007治療患者的健康狀況無顯著差異，證明了該療法的長期安全性。這些結果為該公司啟動PTG-007治療T1D的關鍵2/3期研究鋪平了道路。

◇ Vertex Pharmaceuticals公司公布了其在研細胞療法VX-880于臨床1/2期試驗的最新數據。分析顯示，在接受單次全劑量VX-880輸注后90天內，所有1型糖尿病患者均顯示出胰島細胞移植成功和對葡萄糖反應的胰島素生成。在最后一次隨訪時，12名患者中有11名減少或停止使用外源性胰島素。Vertex預計增加入組患者數量，并將該療法推進關鍵試驗階段。

VX-880是一種在研干細胞來源、完全分化、產生胰島素的同種異體胰島細胞療法。VX-880有可能通過恢復胰島細胞功能，包括葡萄糖反應性胰島素產生，恢復機體調節葡萄糖水平的能力。VX-880通過肝門靜脈輸注給藥，需要長期免疫抑制治療以保護輸入的胰島細胞免受免疫排斥。VX-880已獲得美國FDA授予的再生醫學先進療法（RMAT）認定和快速通道資格，以及歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME資格。

◇ Intellia Therapeutics公司公布了其體內CRISPR/Cas9基因編輯療法NTLA-2001的最新臨床數據。三位先前在1期劑量遞增研究中接受最低劑量NTLA-2001治療的轉甲狀腺素蛋白（ATTR）淀粉樣變性患者，在接受后續55 mg NTLA-2001治療后，其血清轉甲狀腺素（TTR）蛋白水平中位減少90%。根據新聞稿，這是首次臨床數據顯示體內CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重復給藥，成功完成臨床概念驗證。

NTLA-2001是Intellia與再生元（Regeneron）開展的多靶點發現、開發和商業化合作的一部分，Intellia負責主導NTLA-2001的開發和商業化。之前的新聞稿指出，NTLA-2001以CRISPR/Cas9技術為基礎，有望成為治療ATTR淀粉樣變性的首個單次給藥療法。此外，NTLA-2001是首個通過全身給藥或靜脈注射來編輯人體內基因的候選CRISPR基因編輯療法，基于Intellia公司專有的非病毒平臺，利用脂質納米顆粒（LNP）向肝臟輸送由兩部分組成的基因編輯系統：靶向TTR基因的特異性gRNA和編碼Cas9酶的mRNA。

◇ ENCell公司公布了其新型異體間充質干細胞療法EN001治療1A型腓骨肌萎縮癥（CMT1A）的首次人體1期臨床試驗的積極結果。受試者中沒有出現劑量限制性毒性、嚴重不良事件或輸液相關反應，證實了EN001的安全性。此外，探索性療效評估顯示，接受EN001治療16周后，患者的CMT神經病變評分第2版平均下降了2.89分（p=0.0039），高劑量組下降更明顯，達到3.50分（p=0.0313）。進一步的分析表明，接受高劑量治療患者的疾病嚴重程度得到了臨床改善，其中一些患者的病情從重度轉為中度，或從中度轉為輕度。高劑量組患者的特定感覺和運動功能測試也有明顯改善。此外，10米步行測試、功能障礙量表、腿部整體神經病變限制評分表和神經傳導研究也有所改善。ENCell公司的報告稱，EN001在非臨床研究中可以遷移到受損的神經和肌肉并使其再生。

◇ Nkarta公司宣布了關于其現貨型異體CAR自然殺傷細胞（NK）細胞候選療法NKX019的兩項臨床進展。該公司啟動了NKX019治療狼瘡腎炎的一項多中心臨床試驗Ntrust-1，目前首例患者正在接受篩查。新聞稿指出，這是美國首個工程化NK細胞療法用于治療狼瘡性腎炎的臨床試驗。此外，美國FDA批準了NKX019治療自身免疫性疾病的IND申請。Nkarta公司計劃啟動一項開放標簽、多中心臨床試驗Ntrust-2，以評估NKX019治療系統性硬化（SSc，硬皮病）、特發性炎癥性肌病（IIM，肌炎）和ANCA相關血管炎（AAV）。

NKX019是一種異體、低溫保存、現貨型候選免疫療法，它使用從健康成人供體外周血中提取的NK細胞，采用了人源化的CD19靶向CAR增強了細胞靶向性，并采用專有的膜結合型白細胞介素-15（IL-15），能夠在沒有外源細胞因子支持的情況下提高持久性和活性。

◇ EG 427公司宣布，其用于治療脊髓損傷患者神經源性逼尿肌過度活躍的基因療法EG110A的IND申請已獲得美國FDA的批準，即將啟動一項1b/2a期研究。EG110A是一種基于非復制型單純皰疹病毒-1（HSV-1）的基因療法，旨在選擇性抑制導致膀胱肌肉過度活動的關鍵膀胱感覺神經元的信號，同時保留運動神經元和正常的膀胱功能。臨床前數據顯示，EG110A有可能對尿失禁產生長期療效，并解決現有療法的不足之處。

◇ 4D Molecular Therapeutics公司宣布美國FDA批準其基于R100載體的玻璃體內基因療法4D-175用于治療地圖樣萎縮（GA）的IND申請。專為穿透內界膜屏障定制和優化的R100能夠通過常規的玻璃體內注射有效遞送至整個視網膜，從而在視網膜細胞內實現強大的轉基因表達。4D-175結合了R100和編碼高功能縮短型人補體因子H（sCFH）的密碼子優化轉基因，旨在在視網膜上提供持久的轉基因表達，并在單次低劑量玻璃體內注射后不會產生明顯的炎癥。sCFH有效載荷旨在恢復正常的補體調節，從而有可能減緩疾病的進展。

◇ Adicet Bio公司宣布其針對CD70陽性癌癥開發的γ-δ CAR-T細胞候選療法ADI-270用于治療復發/難治性腎細胞癌（RCC）的1期臨床試驗計劃于2024年下半年啟動，以評估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗腫瘤活性。

ADI-270采用第三代CAR設計，以CD70的天然受體CD27為結合分子靶向CD70，并進一步加入了顯性負性轉化生長因子β受體II（dnTGFβRII），旨在為免疫抑制性腫瘤微環境提供功能恢復力。ADI-270還能降低宿主排斥移植物的敏感性，從而增加暴露和持久性。

◇ 信念醫藥公布了其首款候選藥物BBM-H901注射液在研究者發起的臨床研究（IIT）中用于治療血友病B成年患者出血的長期數據。結果顯示，BBM-H901注射液的安全性良好，載體衍生的凝血因子Ⅸ（FIX）活性水平長期持續穩定表達，并可顯著降低出血事件，極大減少血友病B患者對外源性FIX產品（凝血酶原復合物、FIX）替代治療的需求。長期隨訪3.0-4.5年期間，9例受試者的FIX持續穩定較高表達，未發生出血事件，年化出血率（ABR）為0，且完全停止了外源性FIX產品的替代治療。

BBM-H901注射液由信念醫藥自主研發和生產，是一款攜帶優化人FIX的基因表達盒的重組腺相關病毒基因治療藥物。該藥以靜脈給藥的方式將人FIX的基因導入B型血友病患者體內持續表達，提高并長期維持患者的凝血因子水平，用于預防B型血友病成年患者出血。此前，該藥已被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種，用于預防血友病B成年男性患者出血。信念醫藥計劃于今年遞交BBM-H901注射液的上市申請。

◇ 石藥集團發布公告稱，該公司開發的基于mRNA-LNP的CAR-T細胞注射液SYS6020已在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發治療復發或難治性多發性骨髓瘤。據悉，這是石藥集團在細胞治療領域布局的首個重要成果。

根據石藥集團新聞稿，SYS6020通過表達可特異性識別BCMA抗原的CAR，進而靶向識別患者體內BCMA陽性的細胞并對其進行殺滅，從而達到治療目的。與傳統的CAR-T產品相比，SYS6020具有細胞活率高、CAR陽性率高、無基因整合引起的致瘤風險，以及細胞因子風暴等副作用低的優點。臨床前研究顯示，該產品可顯著殺傷BCMA抗原陽性的骨髓瘤細胞，并具有良好的安全性和有效性。除了本次獲批臨床的多發性骨髓瘤適應癥，該產品還潛在可用于治療系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力等自身免疫性疾病。