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近期，國際權威期刊Nature同日上線了兩篇關于WRN抑制劑研發的論文，其中一篇介紹了拜耳（Bayer）旗下Vividion Therapeutics公司的VVD-133214（也稱為RO7589831）的發現過程，另一篇介紹了諾華（Novartis）的HRO761的發現過程。這兩篇論文也引起了行業對“WRN”這個“合成致死”新靶點的關注。

“合成致死”是指兩個非致死基因同時被抑制，導致細胞死亡的現象。PARP抑制劑是全球首個利用合成致死理論成功研發并在臨床實踐中取得成功的藥物。從2014年首款PARP抑制劑獲FDA批準到現在，已有近10年的時間，但目前尚無針對其他靶點的“合成致死”藥物獲批。 

當前科學家們正在探索一些新型的“合成致死”靶點，以期給更多癌癥患者帶來新的治療選擇，Werner綜合征RecQ解旋酶（WRN）就是被看好的靶點之一。據不完全統計，全球已有十幾款WRN抑制劑在開發中。作為合成致死新靶點，WRN與疾病之間有著怎樣的聯系？靶向WRN的藥物又有望治療哪些癌癥患者？全球有哪些管線正在開發？本文將結合公開資料帶大家一起來了解下。 

——?合成致死新靶點：WRN?——

WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一，與常染色體隱性遺傳病布魯姆綜合征等遺傳性疾病或早衰癥都有密切關系。DNA解旋酶是一類在DNA或RNA復制過程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開的生物酶，參與了DNA復制、修復、轉錄、重組以及端粒的維持等細胞代謝過程，在維持染色體的穩定性中具有重要的作用。

WRN還是RecQ家族成員中唯一具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，兩者既獨立又相互協同，以分解多種DNA底物。研究發現，WRN參與了很多生物學過程，包括DNA損傷修復、端粒維持、自噬、基因組維護等。 

2019年，發表于《自然》等期刊的一系列研究發現，WRN和微衛星不穩定性（MSI）癌癥之間具有“合成致死”的關系。

——?微衛星不穩定性癌癥是什么？?——

在介紹WRN和MSI癌癥的關系前，讓我們先來了解下它的搭檔——MSI癌癥。

MSI是一種癌細胞中由錯配修復（MMR）受損或缺陷導致的、出現新的微衛星等位基因的現象，可以導致癌細胞基因進一步紊亂和突變，從而促進癌癥的發生、發展，是公認的重要致癌途徑之一。微衛星也稱為短串聯重復或簡單序列重復，約占基因組的3%[1]。

根據出現頻率，MSI可分為高微衛星不穩定性（MSI-H）、低微衛星不穩定性（MSI-L）和微衛星穩定性（MSS）3種類型。研究顯示，MSI存在于20多種不同類型的癌癥中，在大約3%的癌癥中觀察到，全球每年確診數十萬例[2]。MSI結直腸癌是最早被發現的MSI癌癥，有5%-15%患者是MSI結直腸癌[3]。此外，在約22%的胃癌[4]、30%的子宮內膜癌[5]、12%的卵巢癌[6]，以及腎上腺皮質癌、淋巴瘤和白血病[7]等惡性腫瘤中，也都能檢測到MSI。

相比于MSS癌癥患者，臨床研究顯示，MSI癌癥患者手術治療后表現出更好的免疫反應、抑制癌細胞生長的能力以及良好的預后。不過，轉移性MSI-H患者的預后并不理想，很多患者出現對化療耐藥和對免疫治療的應答率低等情況。目前這類患者仍存在巨大的未滿足醫療需求。

——?WRN與它的“合成致死”搭檔?——

2019年，英國Wellcome Trust Sanger Institute和美國Broad研究所的兩個研究團隊各自通過敲除癌細胞中的特定基因，然后觀察癌細胞的生存和健康狀況，借此發現對癌癥生存起到關鍵性作用的基因。兩個研究團隊都不約而同地發現了一個編碼WRN的基因對具有MSI-H特征的癌癥生存至關重要。

進一步分析發現，DNA錯配修復缺陷的MSI癌細胞在敲除WRN基因或耗盡WRN蛋白后，會損害MSI細胞的活力，引起細胞周期停滯、DNA損傷、有絲分裂缺陷、染色體破碎和凋亡，而且WRN缺失減少了移植MSI細胞小鼠的異種移植瘤生長和腫瘤形成。

引人注目的是，當通過RNA干擾技術對多種MSI細胞和MSS細胞同時進行WRN的基因沉默后發現，MSI細胞在WRN沉默后，細胞發生明顯凋亡，而MSS細胞并沒有觀察到細胞凋亡現象。而且，重新引入缺失MMR成分的MSI細胞的遺傳拯救實驗未能挽救合成致死關系。

此外，使用解旋酶結構域、核酸外切酶結構域或兩者的功能缺失突變，解析WRN的各種酶活性時發現，MMR缺陷的合成致死相互作用僅與WRN解旋酶活性相關。當MSI細胞中WRN解旋酶活性喪失時，與MSI的合成致死作用才被激活。

在MSI-H細胞中，DNA損傷修復功能高度活躍，幾乎不存在內源性雙鏈斷裂；當沉默WRN后，細胞內特定基因組位點出現大量雙鏈斷裂，進而導致細胞周期停滯、基因組不穩定和細胞凋亡。

一系列的研究和實驗不僅揭示了MSI-H癌細胞維持基因組穩定性的WRN依賴性分子機制，而且還表明WRN合成致死關系是通過MMR功能障礙的突變后果而不是通過MMR本身缺陷發展的，WRN可能是MSI-H癌癥精準治療的有效靶點之一。

——?10余款WRN抑制劑正在開發中?——

隨著WRN可能是MSI癌癥合成致死新靶點的發現，基于靶向MSI癌癥的WRN抑制劑的研發也引起了科研人員和藥物研發人員的興趣。公開資料顯示，全球目前還沒有直接靶向人類DNA或RNA解旋酶的獲批藥物，但有十幾款WRN抑制劑處在研發階段，其中進展最快的是開頭提到的拜耳的VVD-133214和諾華的HRO761。 

VVD-133214是一款WRN共價變構抑制劑，能夠選擇性地與WRN上的C727位點結合，具有低微摩爾范圍WRN解旋酶抑制活性。研究發現，VVD-133214可通過共價抑制WRN，導致MSI-H細胞中廣泛的雙鏈DNA斷裂、核腫脹和細胞死亡，但在微衛星穩定的細胞中則不會。而且，VVD-133214在小鼠中耐受良好，并在多個MSI-H結直腸癌細胞系和患者來源的異種移植模型中導致穩健的腫瘤消退[8]。 

在荷瘤小鼠的體內研究中，VVD-133214能抑制WRN殺死MSI型腫瘤，每天一次口服5 mg/kg或更高劑量的VVD-133214，即可導致腫瘤內接近完全的靶點結合。此外，在7個不同的MSI-H結直腸癌患者來源腫瘤異種移植（PDX）模型中進行的抗腫瘤活性測試顯示，VVD-133214每日20 mg/kg的口服劑量，成功減少了6個PDX模型中的腫瘤負擔；而且在來自同一位患者不同治療階段的2種PDX模型中，也顯示出了不錯的抗腫瘤療效。 

2023年VVD-133214獲FDA批準開展1期臨床試驗，評估其單藥治療MSI和/或缺陷錯配修復晚期實體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。 

諾華的HRO761是一款非共價別構WRN抑制劑，可在D1和D2解旋酶結構域的界面上變構結合，從而將WRN鎖定在非活性構象中。HRO761還以劑量依賴的方式誘導WRN降解，激活DNA損傷反應并誘導p53靶基因。

臨床前研究結果顯示，每日口服HRO761在異種移植物（CDX）和PDX模型中均顯示出有效性。對SW48細胞來源的CDX測試結果顯示，每日口服一次20 mg/kg的HRO761可導致腫瘤生長停滯。通過監測動物體重推斷HRO761沒有毒性。

此外，在不同MSI適應癥的CDX和PDX模型中進行的大規模體內篩選結果顯示，所有適應癥的疾病控制率約為70%，疾病穩定率為35%，部分緩解率為30%，完全緩解率為9%[9]。而且，體外聯合伊立替康可加深對HRO761的敏感性，并在MSI-H結直腸癌細胞系中獲得更持久的應答。

2024年1月，HRO761在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發治療晚期不可切除或轉移性MSI-H或錯配修復缺陷型實體瘤。此外，HRO761在美國、韓國、日本等地也開展了1期臨床研究，評估其單藥或聯合替雷利珠單抗或伊立替康，用于MSI-H或錯配修復缺陷腫瘤的安全性、推薦劑量以及初步抗腫瘤活性。

除以上進入臨床階段的藥物外，公開信息顯示，全球還有10多款靶向WRN的藥物處于臨床前階段，如英矽智能的SM9432A和ISM2196、勤浩醫藥的GH1581、先聲再明的ZM-3329和浦合醫藥的PH027等等。此外，GSK、Eikon Therapeutics公司、Syros Pharmaceuticals公司和Nimbus Therapeutics公司等也有研究該靶點。 

未來和挑戰

總體而言，WRN在DNA修復途徑上是一個很重要的蛋白，許多錯配修復存在缺陷的MSI-H癌細胞生存都依賴于WRN活性。作為合成致死的一個新興靶點，針對WRN的藥物研發正在穩步推進，WRN抑制劑有望成為治療MSI-H癌癥的潛在藥物。

然而這一領域的開發尚處于早期階段，開發出適用于臨床的藥物仍有一定難度，比如MSI發展的復雜性及其與癌癥演變的關系對研發前景提出了挑戰，需要進一步的研究來克服現有挑戰，并最終實現在臨床上的價值。

我們期望，隨著研究的進展，靶向WRN的藥物研發能取得更多突破，早日為MSI癌癥患者帶來新的治療選擇。