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特洛伊木馬式減肥方法！肽-藥物偶聯物靶向大腦特定區域，實現更長效減肥并減輕副作用！

當今社會，肥胖問題日益嚴峻。2024年2月，《柳葉刀》發布的數據顯示，目前全世界肥胖人數已超過10億，且肥胖率正在快速增加，尤其是青少年肥胖率。肥胖作為一種慢性疾病，還會增加糖尿病、心血管疾病、高血壓，以及癌癥等疾病的患病風險。

近年來，以司美格魯肽為代表的GLP-1類減肥藥，能夠高效且安全的減肥，在全世界范圍內持續熱銷。

2024年5月15日，哥本哈根大學的 Christoffer Clemmensen 團隊在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment 的研究論文。

該研究開發了一種特洛伊木馬式減肥方法——將一種小分子藥物MK-801隱藏在GLP-1類減肥藥中，對控制食欲的腦細胞進行“雙重打擊”，有效逆轉了代謝疾病嚙齒動物模型中的肥胖、高血糖和血脂異常。相比司美格魯肽，可實現更強且更持久的減肥效果。

更重要的是，通過GLP-1將MK-801靶向遞送到表達GLP-1受體（GLP-1R）的大腦區域可規避與MK-801單藥治療相關的不良生理和行為影響。此外，作為一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，MK-801可以影響下丘腦和腦干的神經可塑性，從而導致更長久的減肥效應。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體是一種谷氨酸激活的陽離子通道，對大腦中的許多神經生理過程至關重要。因此，非競爭性、開放通道的NMDA受體拮抗劑在臨床上被用于治療阿爾茨海默病和難治性抑郁癥。值得注意的是，體重指數（BMI）的全基因組關聯研究（GWAS）分析表明，谷氨酸能神經傳遞和NMDA受體相關的神經可塑性與體重和肥胖的調節有關。

在嚙齒類動物中，抑制腦干的NMDA受體可增加短期食物攝入量，相比之下，抑制下丘腦的NMDA受體可以減少食物攝入量、減輕體重。此外，據報道，NMDA受體拮抗劑能減少嚙齒動物和非人類靈長類動物對美味食物的偏好，并減少人類暴飲暴食的情況。然而，這類NMDA受體拮抗劑具有較大的毒副作用，因而此前一直未被應用于減肥藥物開發。

在這項發表于 Nature 的最新研究中，研究團隊團隊作出了一個大膽的假設：通過將NMDA受體拮抗劑與只作用于調節食欲的神經元的腸道激素模擬物融合，就可能避免安全風險，減輕其毒副作用。

GLP-1-MK-801可用于治療嚙齒類動物的肥胖癥

為了實現這一目標，研究團隊將小分子藥物MK-801附著在GLP-1多肽上，形成一種肽-藥物偶聯物。MK-801最早于20世紀80年代由默克公司的研究人員發現，但后來因副作用等問題而被放棄。這項最新發現，在小鼠和大鼠中，大腦中喜愛GLP-1的神經元會吸收這種肽-藥物偶聯物，然后將其連接切斷并釋放出MK-801，從而實現在特定的大腦區域（例如下丘腦）特異性阻斷NMDA受體。

通過對給藥動物的下丘腦進行RNA-seq和基于質譜的蛋白質組學分析，研究團隊發現，下丘腦內轉錄組和蛋白質組反應的廣泛改變，與谷氨酸能信號傳導和突觸可塑性有關，意味著這種肽-藥物偶聯物可能引起表達GLP-1受體的神經元的神經結構變化。

GLP-1-MK-801對下丘腦轉錄組和全腦活動的影響

研究團隊表示，單獨使用MK-801治療小鼠會產生諸如過熱和過度運動等毒副作用。相比之下，GLP-1+MK-801的肽-藥物偶聯物形式會更安全，并且與單獨使用司美格魯肽治療肥胖小鼠具有相似的減肥效果。

不僅如此，這種肽-藥物偶聯物與司美格魯肽在減肥上具有協同效應，當肥胖小鼠使用司美格魯肽達到減肥平臺期（在人類中，司美格魯肽可以幫助人們減輕約10%-15%的體重），將這種肽-藥物偶聯物作為附加治療，肥胖小鼠的體重會進一步下降。

GLP-1-MK-801與司美格魯肽在肥胖和糖尿病臨床前模型中的應用

總的來說，這項最新研究報道了一種肽-藥物偶聯物的開發和臨床前實驗驗證，證明了利用肽介導靶向實現細胞特異性離子性受體調節的可行性，并強調了單分子混合GLP-1受體激動劑和NMDA受體拮抗劑在安全有效的肥胖治療中的潛力。

研究模式圖：一種二合一的減肥藥物可以靶向特定的大腦區域

值得一提的是，Christoffer Clemmensen 參與創立了一家名為 Ousia Pharma 的制藥公司，他們接下來計劃將這種肽-藥物偶聯物推向臨床試驗，該藥物有望在2025年進入臨床應用。

目前，減肥藥賽道競爭十分激烈，諾和諾德的GLP-1受體激動劑司美格魯肽和禮來的GLP-1受體/GIP受體雙重激動劑替爾泊肽已經獲批上市，并取得了巨大的市場成功，預計2030年減肥藥市場將高達1000億美元。此外還有數十款減肥藥物正在進行臨床試驗，其中大多是靶向GLP-1或GIP。因此，許多生物醫藥公司也開始嘗試尋找新靶點，已開發更有前景的減肥藥。

鑒于GLP-1類藥物的巨大成功，全新的減肥藥必須做到更便宜、更有效。到2035年，全球預計將有超過一半的成年人肥胖，減肥藥治療將為肥胖癥患者帶來更廣泛的健康益處，比如預防心血管疾病和炎癥。此外，GLP-1類藥物還在臨床試驗中被用于治療帕金森病、阿爾茨海默病，以及與成癮行為（例如飲酒和吸煙）。