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    HER2陽性乳腺癌輔助治療中，兩種HER2靶向治療并不優(yōu)于一種，盡管新輔助治療試驗發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)合效果更好。根據(jù)ALTTO試驗結果，HER2陽性早期乳腺癌患者手術后，在曲妥珠單抗標準治療基礎上加用拉帕替尼沒有延長生存期，卻增加了治療毒性。

    由布魯塞爾自由大學腫瘤學副教授Piccart-Gebhart博士報道的結果，讓那些預期ALTTO試驗可以進一步確認NeoALTTO試驗陽性結果的專家大吃一驚，NeoALTTO試驗評估了術前乳腺癌的聯(lián)合治療。

    當這一試驗結果在2014年ASCO年度會議上公布時，斯坦福大學醫(yī)學院的GeorgeSledge博士說道：“這次失敗向我們啟示了什么？簡單的說，我們在HER2陽性乳腺癌輔助治療中將不會應用拉帕替尼，不只是因為這種藥物沒有增加獲益，還因為聯(lián)合用藥產(chǎn)生了更大的毒性反應。這一結果讓人非常失望，不只是對于研究者來說，對于整個領域同樣如此。”

    ALTTO試驗是最大的HER2陽性乳腺癌輔助治療試驗，共納入了8381位新診斷的早期乳腺癌患者。所有的患者都接受了手術和化療，她們被隨機分配到4個治療組：曲妥珠單抗單藥組、拉帕替尼單藥組、曲妥珠單抗和拉帕替尼同步治療組，以及曲妥珠單抗和拉帕替尼順序治療組。4613位患者完成化療后進行HER2靶向治療，3768位患者同步進行化療和HER2靶向治療。

    拉帕替尼單藥組因為缺乏研究意義在早期就已停止，該組的結果尚未公布。

    中位隨訪4.5年后，該研究的結果沒有發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療后增加了獲益。3組患者表現(xiàn)良好，但同步組和順序組的無病生存率并沒有顯著高于曲妥珠單抗單藥組，同步組和順序組的總體生存率也都沒有顯著高于曲妥珠單抗單藥組。

    聯(lián)合治療中毒性反應的增加是符合預期的，并沒有像療效分析那樣讓人吃驚。腹瀉、皮疹和肝膽副反應在同步治療組中的發(fā)生率高于曲妥珠單抗單藥治療組。發(fā)熱性中心粒細胞減少癥在各組中的發(fā)生率都低于1%。

    Piccart-Gebhart博士提到：“心臟安全性是非常突出的，這是ALTTO試驗非常重要的一個方面，大約97%的患者接受了蒽環(huán)類藥物治療，但心臟事件發(fā)生率低于1%”。這提示當曲妥珠單抗作為含蒽環(huán)類方案的一部分時，將比我們預期的更加安全。

    對未來研究的深遠影響

    ASCI主席CliffordHudis博士認為，ALTTO沒有重現(xiàn)早期NeoALTTO試驗的結果，這將對以后乳腺癌藥物的研究產(chǎn)生極大極深遠的影響。Sledge博士講到：“ALTTO合理的驗證了一個假設，即病理完全緩解率的改善與無病生存期的改善相關。”

    Isaacs博士解釋道：“病理完全緩解是近期FDA加快批準另一項應用于新輔助治療的HER2單克隆抗體——帕妥珠單抗的驅(qū)動力，緩解率被當做長期臨床結局的替代性指標。但這引發(fā)了一個問題，即兩者是否真的具有相關性。”

    Sledge博士最后講到：“該試驗讓我們反思早期乳腺癌新藥發(fā)展的途徑，如果我們從ALTTO試驗中學會了什么，那就是沒有什么可以替代合理嚴謹明確的臨床試驗。”