微小RNA(miRNA)是一類內源性小分子單鏈RNA,在細胞增殖、分化、凋亡尤其是腫瘤發生發展等生理病理過程中發揮重要作用。miR-21是研究最早也是較特殊的miRNA之一,其在幾乎所有的實體腫瘤包括胰腺癌中高表達。
南通大學附屬醫院消化內科的張莉娜張弘在漢斯《世界腫瘤研究》2013年5月的期刊上發表了一篇關于miR-21與胰腺癌的文章。文中解釋,miR-21基因是最早在人類基因組中檢測到的miRNA基因之一,又可稱為bsa-mir-21、MIR-21、miR-21、MIRN21等。miR-21基因位于第17號染色體的TMEM49(轉膜蛋白-49、空泡膜蛋白-1)基因第10號內含子上。
目前,研究發現和證實的miR-21的靶基因有幾十種,其中很多與腫瘤的發生發展有著密切的關系,如TPM1參與細胞骨架結構形成,PDCD4抑制細胞生長,PTEN抑制細胞遷移和增殖,RECK抑制腫瘤的侵襲和轉移,Bcl-2抑制細胞凋亡,TIMP3參與胞外信號引導細胞凋亡等(見圖1)。miR-21通過與以上靶基因作用在細胞生長、代謝等生理過程尤其是腫瘤增殖、分化、凋亡、侵襲、轉移等過程中發揮重要作用。胰腺癌的發生發展是多基因、多步驟的變化過程,如原癌基因K-ras基因激活以及p53、p16、PDCD4/Smad4、Bcl-2等抑癌基因失活,其中很多是由miR-21直接調控的靶基因。
由于胰腺癌惡性程度高,易于早期轉移,難于早期診斷,預后較差,發病率逐年上升,一直以來都是困擾醫學研究者的難題。miRNA的研究為胰腺癌研究提供了新的線索,尤其是miR-21在對胰腺癌診斷、治療以及預后等方面的作用更是進行了大量的研究。
目前,很多學者都致力于尋找可應用與早期診斷的胰腺癌特異性的miRNA表達譜,miR-21同樣是其中不可缺少的miRNA。研究通過收集197例胰腺癌病人的血清樣本和158例正常人血清樣本作為對照,篩選出7種在胰腺癌中差異表達的,其中包括miR-21。7種miRNA組成的表達譜作為胰腺癌診斷標志物在區別不同階段胰腺癌病人和非癌癥人上具有高度敏感性和特異性,并且能夠正確區分胰腺癌和慢性胰腺炎的病人。
胰腺癌除了外科手術治療,化療也是臨床常用的主要治療手段。因此,預測化療反應尤為重要。近期眾多研究顯示miRNA在胰腺癌抗藥性方面起一定的作用。研究證實miR-21在胰腺癌細胞中能夠誘導對化療藥吉西他濱的化療抵抗,miR-21可以作為胰腺癌化療抵抗的生物標志物。
miR-21是目前研究較多的可能與胰腺癌預后密切相關的miRNA。無論在轉移的癌組織還是癌旁組織中,MiR-21高表達的胰腺癌病人的總體生存率明顯降低,說明miR-21高表達與預后差密切相關。
近幾年miR-21在胰腺癌研究方面取得了一定的進展,然而總體來看尚處于初步階段,還不能廣泛應用于臨床。一方面,miR-21靶基因眾多。幾項研究運用計算法預測miR-21的可能靶mRNA有數百種,其中通過實驗研究證實的僅占少數。一種靶基因可受多種miRNA調控,而一種miRNA又可以調控多種靶基因,因此就形成了復雜的調控網絡。另一方面,miR-21在眾多疾病包括腫瘤、心血管疾病、免疫系統疾病等發生發展過程中都存在異常表達,而且在眾多腫瘤包括胰腺癌中表達上調。單獨作為胰腺癌診斷標志物明顯缺乏特異性。
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