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    今天克利夫蘭臨床中心的JeffreyCummings公布了一項對2002-2012年間阿爾茨海默藥物臨床研究的分析。結果發現高達99.6%的臨床實驗以失敗告終。不僅失敗率高的驚人，在研藥物也少的可憐。現在僅有80個藥物在進行100個臨床實驗。這和抗癌藥研發力度不可同日而語。阿爾茨海默并非罕見病，也不象糖尿病那樣通過生活方式的改變就可以控制。現在全球約有4400萬阿爾茨海默病入，據估計僅美國一個市場到2050年就可達5000-10000億美元。

    阿爾茨海默雖然是個非常大的疾病，但研究投入卻不高。美國國立衛生研究院的預算是6億美元，僅是抗癌藥研究的10%。這和游說和消費者組織的工作不得力有一定關系，但更主要的是這個疾病十分復雜。我們對阿爾茨海默的發病機理幾乎一無所知。如果象有些假說講的那樣阿爾茨海默在出現癥狀之前很久就已經發生，那么藥物控制得在很早開始。這使臨床實驗十分昂貴因為你得跟蹤大批無癥狀、但高風險病人很長時間。

    現在阿爾茨海默病理的核心假說是淀粉狀蛋白假說，但針對降低淀粉狀蛋白（尤其是Ab42）的藥物卻沒有顯示應有療效。去年禮來的gamma-secretase抑制劑Semagacestat不僅沒減慢疾病惡化速度反而加快某些病人的惡化。施貴寶的同類藥物Avagacestat也在去年因療效欠佳而停止了臨床開發。其它清除Ab42的藥物包括輝瑞和強生的淀粉狀蛋白抗體Bapineuzumab和禮來的Solanezumab，但在大型三期臨床實驗中均未顯示可靠療效。禮來在綜合分析兩個失敗的三期臨床后認定Solanezumab在早期病人有一定療效，所以開始了第三個針對早期病人的三期臨床實驗。很多專家認為正是這種豪賭行為導致阿爾茨海默藥物的高失敗率。另一個在三期臨床的關鍵產品是默克的BACE抑制劑失MK-8931。這個藥物雖然降低90%的CSF淀粉狀蛋白濃度，但無論MK-8931或其它BACE抑制劑并沒有在小型二期臨床實驗中顯示能改善阿爾茨海默疾病癥狀。

    99.6%的失敗率顯然不可持續，這和買彩票差不多了。但這也說明阿爾茨海默安慰劑效應較小，實驗背景干凈，否則假陽性也應該有幾例。阿爾茨海默藥物研究說明如果一個復雜的科學問題無法簡化為若干可以分步解決的小問題則會嚴重阻礙解決辦法的發現。如果我們對阿爾茨海默的生病機理了解更充分，或有可靠的生物標記，藥物的療效不必到三期臨床去發現，或知道那類藥物更適合那類病人，或知道應該從什么時候開始給藥，這類新藥的發現則會更有邏輯、經濟上也會令制藥工業更能承受。所以制藥工業不能只看阿爾茨海默的巨額回報，也要考慮現在技術的局限。這令我想起在有機化學的童年時代，Perkin僅根據分子量的計算設計用3分子的丙烯胺基甲苯縮合去合成奎寧。在有機化學高度發展一百多年后的現在看，這個合成計劃無異于癡人說夢，但在當時這卻是最合理、最有可能成功的解決辦法。估計100年后人們回顧MK8931和Solanezumab就和看當年Perkin合成奎寧的設計差不多。