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    2014年3月，美國食品藥品管理局(FDA)發布丙戊酸緩釋膠囊(商品名：Stavzor)說明書修訂信息，將嚴重肝毒性加入了黑框警告。在此前(2013年6月)的修訂中，還對丙戊酸的致畸風險、宮內暴露后子代智商(IQ)降低風險進行了警告。相關警告和注意事項的修訂如下：

    黑框警告肝毒性

    普通人群接受丙戊酸及其相關藥物已有發生肝衰竭并導致死亡的病例。這些事件通常在治療最初的六個月內發生。在發生嚴重肝毒性之前可能會出現一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。在癲癇患者中也可能引發癲癇。應密切監測患者這些癥狀的發生。治療前應進行血清肝功能檢查，并在此后定期檢查，尤其是治療的最初6個月內。

    兩歲以下兒童發生致死性肝毒性的風險顯著增加，尤其是接受多種抗驚厥藥、有先天代謝異常疾病、有重度癲癇伴智力低下以及器質性腦疾病的患者。此類患者在使用丙戊酸時應該非常謹慎，并作為單藥治療確保治療的獲益應大于風險。致死性肝毒性的發生率在老年人群中逐步降低。

    更大年齡組的患者在丙戊酸治療期間應通過定期臨床評估和血清肝功能檢查來密切監測急性肝損傷的發生。應按照目前的臨床實踐進行POLG突變篩查。這些事件通常在治療的最初六個月內發生。在發生嚴重或致死性肝毒性之前可能會出現一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。

    有線粒體疾病的患者：在由線粒體DNA聚合酶γ(POLG)基因突變引起的遺傳性神經代謝綜合征(如AlpersHuttenlocher綜合征)患者中，丙戊酸誘導急性肝衰竭和造成死亡的風險增加，丙戊酸禁用于已知有POLG突變所致線粒體疾病的患者和臨床上懷疑有線粒體疾病的兩歲以下兒童。臨床上懷疑有遺傳性線粒體疾病的兩歲以上患者，只有當其他抗驚厥藥治療失敗后方可使用丙戊酸。

    在癲癇患者中，也可能發生癲癇發作。應密切監測患者這些癥狀的發生。治療前應進行肝功能檢查，并在此后應定期進行檢查，尤其是治療的最初6個月內。

    胎兒風險

    丙戊酸可引起嚴重的先天畸形，尤其是神經管缺陷(如脊柱裂)。此外，在宮內暴露后，丙戊酸可引起智商(IQ)評分降低。因此，丙戊酸禁用于妊娠期預防性偏頭痛的治療。在妊娠期只有當其他藥物未能控制其癥狀，或者因其他原因不可接受其他藥物時，該藥方可用于癲癇或雙相情感障礙的治療。

    警告和注意事項

    宮內暴露后IQ降低

    在宮內暴露后，丙戊酸可引起智商評分降低。已發表的流行病學研究表明：宮內暴露于丙戊酸的兒童的認知測試分數比宮內暴露于其他抗癲癇藥或未暴露于抗癲癇藥的兒童低。

    在有生育能力的女性中的使用

    由于在妊娠早期可能會發生智商降低和嚴重先天性畸形(包括神經管缺陷)的風險，因此除非對患者的疾病治療必不可少，否則丙戊酸不應用于有生育能力的女性。尤其是當丙戊酸用于治療不會導致永久性傷害或死亡的疾病時(例如偏頭痛)，更需要了解上述情況。在使用丙戊酸期間，女性應該使用有效的避孕方法。應該為準備妊娠的女性提供有關妊娠期間使用丙戊酸的風險-獲益的指導，并考慮替代治療方案。

    為了防止癲癇大發作，丙戊酸不應突然停藥，因為突然停藥可誘發癲癇持續狀態，造成母體和胎兒缺氧并危及生命。

    有證據表明，受孕前和妊娠頭三個月期間補充葉酸能減少一般人群發生先天性神經管缺陷的風險。目前尚不知曉接受丙戊酸的女性補充葉酸是否會降低其后代的神經管缺陷或智商下降的風險。對于接受丙戊酸的患者，應建議在受孕前和妊娠期間常規膳食補充葉酸。

    英國警示腫瘤壞死因子-&alPHa;抑制劑的結核病重新激活風險

    英國藥品和健康產品管理局(MHRA)在2014年4月發布的《藥物安全更新》(DrugSafetyUpdate)中警示，在腫瘤壞死因子-&alPHa;抑制劑(TNF-&alPHa;)治療期間，結核病或潛伏性結核病重新激活的風險增加，可能導致死亡。建議在使用該藥治療前篩選患者，并進行密切監測。

    腫瘤壞死因子-α抑制劑(Tumournecrosisfactoralphainbibitors)是一種生物藥，能夠阻斷促炎細胞因子TNF-α。英國授權的TNF-α抑制劑包括阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利西單抗。TNF-α抑制劑在英國獲批用于治療炎性和自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、銀屑病及銀屑病性關節炎。

    TNF-α在炎癥形成過程中起重要作用，并參與自身免疫以及對抗感染的免疫反應，抑制TNF-α會增加患感染性疾病風險，也會增加潛伏性結核病重新激活的風險。

    在大規模觀察性研究中已證實使用TNF-α抑制劑治療的患者中結核病的風險增加。現已收集較多相關病例為肺外結核，表現為局部或播散性疾病。最新報告的1例病例，一名接受TNF-α抑制劑治療的患者死于結核病，但其治療前未被診斷出患有結核病。

    MHRA建議在開始TNF-α抑制劑治療前篩選患者的活動性和潛伏性結核病，評估內容包括：既往可能與結核病接觸的詳細病史；任何免疫抑制劑治療史；結核菌素皮膚試驗；胸片。評估的結果在患者警示卡上記錄。

    對于確診為患有活動性肺結核或其他重度感染病的患者禁止使用TNF-α抑制劑；對于診斷為潛伏性結核病或疑似潛伏性結核病，應在感染治愈后方可使用TNF-α抑制劑治療。同時在治療前、治療期間和治療后密切監測感染性疾病(包括結核病)患者。

    醫生應注意結核菌素皮試結果假陰性的風險，尤其是重癥或免疫功能低下的患者。以上情況請咨詢結核病治療專科醫生，并認真評估TNF-α抑制劑治療的效益風險平衡。MHRA將繼續通過黃卡計劃接收TNF-α抑制劑治療患者的結核病報告，包括死亡病例報告。

    給患者的建議

    告知所有患者，在TNF-α抑制劑治療期間和治療后若發生結核病的癥狀(如持續咳嗽、體重減輕、低燒)，應該尋求醫生的意見。

    給予接受TNF-α抑制劑治療的患者一張患者警示卡，其中包括結核病和其他感染性疾病的風險信息。

    加拿大警示硫唑嘌呤及巰嘌呤肝脾T細胞淋巴瘤風險

    2014年3月26日加拿大衛生部(HealthCanada)發布警示信息，使用嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤或巰嘌呤可導致肝脾T-細胞淋巴瘤(HSTCL)的發生。

    硫唑嘌呤被批準用于治療成人類風濕性關節炎和輔助預防腎移植排斥，巰嘌呤被批準用于治療白血病。以上兩種藥物在單藥療法治療的炎癥性腸病(IBD)患者中報告了致肝脾T-細胞淋巴瘤病例(包括死亡)。肝脾T-細胞淋巴瘤(HSTCL)是一種罕見的、侵襲性并常致命性癌癥。

    至2013年11月30日，加拿大衛生部共收到2例使用巰嘌呤時發生的HSTCL病例(其中1例死亡)和4例使用硫唑嘌呤時發生的HSTCL嚴重病例(其中3例死亡)。加拿大衛生部未批準硫唑嘌呤或巰嘌呤單藥療法治療炎癥性腸病(IBD)的適應癥，現已對藥品說明書進行了更新。

    要求醫生應與患者討論治療的風險與效益經評估后使用，接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者，如發生任何HSTCL或者其他嚴重的、非預期的不良反應病例都應向Triton制藥有限公司或加拿大Teva有限責任公司以及加拿大衛生部報告。

    美國警示硬膜外注射皮質類固醇的神經系統損害風險

    2014年4月23日，美國食品藥品管理局(FDA)發布警告：脊椎硬膜外腔注射皮質類固醇可能導致罕見但嚴重的不良事件，包括失明、腦卒中、癱瘓和死亡。給予注射的目的是治療頸部和背部疼痛以及四肢放射狀疼痛。

    FDA要求注射用皮質類固醇的藥物標簽增加警告來描述這些風險。患者應該與醫療保健專業人士討論硬膜外注射皮質類固醇的獲益和風險，以及其他可能的治療的獲益和風險。

    通常使用注射用皮質類固醇來減少腫脹或炎癥。脊椎硬膜外腔注射皮質類固醇已普遍使用數十年，然而，尚未確立這些藥物此項用途的有效性和安全性，FDA尚未批準皮質類固醇此項用途。當意識到醫療專業人員關注硬膜外注射皮質類固醇和嚴重神經系統不良事件的風險時，FDA開始調查此安全性問題，包括審查FDA不良事件報告系統數據庫和醫學文獻中的病例。

    嚴重不良事件包括死亡、脊髓梗死、截癱、四肢癱、皮質盲、腦卒中、癲癇發作、神經損傷和腦水腫。許多病例在時間上與注射皮質類固醇相關，不良事件發生于皮質類固醇注射后數分鐘內至48小時。在一些病例中，通過磁共振成像或計算機斷層掃描確認診斷了神經系統不良事件。許多患者未痊愈。

    為了提高醫學界對硬膜外注射皮質類固醇的風險意識，FDA召集一個專家小組，包括疼痛管理專家，以幫助明確此類注射的技術，減少可預防的傷害。當最終確定時，將發布專家小組的建議。FDA計劃在2014年年底召開由外部專家組成的咨詢委員會會議，討論硬膜外注射皮質類固醇的獲益風險，以確定是否需要進一步的FDA措施。

    可注射用皮質類固醇包括：甲潑尼龍、氫化可的松、曲安奈德、倍他米松和地塞米松。此安全性問題與2012年報告的復合注射用皮質類固醇產品的污染無關。

    患者須知的其他信息

    已知脊椎硬膜外腔注射皮質類固醇治療頸部和背部疼痛以及四肢放射狀疼痛后發生了罕見但嚴重的問題，這些問題包括失明、腦卒中、癱瘓和死亡。

    尚未確立脊椎硬膜外腔注射皮質類固醇的有效性和安全性，FDA尚未批準皮質類固醇此項用途。

    與醫療保健專業人員討論硬膜外注射皮質類固醇的獲益和風險，以及其他可能的治療的獲益和風險。

    若在接受硬膜外注射皮質類固醇后經歷任何異常癥狀，如視力喪失或視力改變，手臂或腿部刺痛，面部、手臂、單側或雙側腿部突然感到無力或麻木，頭暈，劇烈頭痛或癲癇發作，請立即尋求緊急醫療求助。

    醫療保健專業人員須知的其他信息

    硬膜外注射皮質類固醇后已報告罕見但嚴重的神經系統不良事件，包括脊髓梗死、截癱、四肢癱、皮質盲、腦卒中和死亡。

    這些嚴重神經系統事件的患者用藥時采用了或未采用影像透視。

    尚未確立硬膜外皮質類固醇給藥的有效性和安全性，FDA尚未批準皮質類固醇此項用途。

    與患者討論硬膜外注射皮質類固醇以及其他可能的治療的獲益和風險。

    建議患者若在接受硬膜外注射皮質類固醇后經歷任何癥狀，如視力喪失或視力改變，手臂或腿部刺痛，面部、手臂、單側或雙側腿部突然感到無力或麻木，頭暈，劇烈頭痛或癲癇發作，請立即尋求緊急醫療求助。

    歐盟不推薦腎素-血管緊張素系統藥物的聯合使用

    歐洲藥品管理局(EMA)的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)評估了作用于腎素-血管緊張素系統(RAS)、控制身體血壓和體液的激素系統的不同類別藥物聯合使用的風險。

    這些藥物(稱為作用于RAS的藥物)包括三大類：ARB類藥物(含活性物質阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或纈沙坦)阻斷血管緊張素Ⅱ受體，阻斷血管緊張素Ⅱ受體后會引起血管擴張，有助于減少腎臟對水的再吸收，從而降低血壓。

    ACE抑制劑(貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利)和直接腎素抑制劑(阿利吉侖)阻斷參與體內產生血管緊張素II的特定酶的作用(ACE抑制劑阻斷血管緊張素轉換酶，而腎素抑制劑阻斷被稱為腎素的酶)。

    RAS參與維持身體的水鹽(電解質)平衡，從而控制血壓。作用于RAS的藥物用于治療高血壓(血壓高)和充血性心力衰竭(一種心臟疾病，患者的心臟不能泵出足夠的血液供全身使用)，而有些也用于治療某些腎臟疾病，以降低尿中蛋白質丟失。

    為了達到更好的控制效果，可聯合用藥，但由于與單獨使用一種藥物相比，作用于RAS的多種藥物聯合使用會增加高鉀血癥(血鉀水平高)、低血壓和腎功惡化的風險，而且可能不會獲得預期獲益，因此，出于這種考慮，EMA對此類藥物的聯合使用進行了評估。

    此次評估是對EMA在2012年2月對含阿利吉侖藥物開展的評估工作的后續工作。當時的結論認為，阿利吉侖與ACE抑制劑或ARB聯合使用可能會增加心臟、血液循環和腎臟副作用的風險，因此不建議在任何患者中使用，且應禁止同時并發有糖尿病或中度至重度腎損害的高血壓患者使用。

    經過評估，2014年4月11日，歐洲藥品管理局的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)發布消息稱，不推薦聯合使用以上任何兩類藥物，尤其是同時罹患有糖尿病相關腎臟問題(糖尿病腎病)的高血壓患者不應給予ARB與ACE抑制劑。

    如果必須聯合使用這種藥品時，必須在專家監督下密切監測腎功能、水鹽平衡和血壓(ARB類藥物坎地沙坦或纈沙坦現已獲得許可，可在心衰患者中作為ACE抑制劑的補充治療，上述建議也包含該用途)；在腎損害或糖尿病患者中禁止將ARB或ACE抑制劑與阿利吉侖聯合使用。

    此外，來自幾個大型研究的證據顯示，在并存各種心臟和循環系統疾病或II型糖尿病患者中，與單獨使用任一藥物相比，ARB與ACE抑制劑聯合使用與高血鉀、腎損害或低血壓風險增加相關。此外，在心力衰竭的患者中未觀察到雙重阻斷帶來顯著獲益，且僅在不合適采用其他治療的特定心力衰竭患者組中，獲益大于風險。

    歐盟建議限制使用多潘立酮

    2014年4月，歐洲藥品管理局藥物(EMA)警戒風險評估委員會(PRAC)完成了對含多潘立酮藥物的一項評估工作，建議在全歐盟(EU)范圍內變更其使用適應癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀、在兒童使用中限制劑量并根據體重謹慎調整劑量。減少使用劑量和縮短療程被認為是其風險最小化的關鍵措施。

    自20世紀70年代以來，含多潘立酮的藥物已在歐盟的各成員國范圍內得到上市許可，并作為非處方藥或處方藥廣泛銷售。用于治療各種原因引起的惡心和嘔吐(在部分成員國中包括兒童)，同時還可用于治療脹氣、不適和燒心等癥狀。它們以不同商品名(如嗎丁啉)的片劑、口服混懸液和栓劑銷售，在某些成員國還可購買含有桂利嗪(一種抗組胺藥)的復方產品治療暈動病。

    應比利時藥品管理機構的要求，EMA于2013年3月1日啟動了對含多潘立酮藥物對心臟影響的評估工作。由于這些不良反應，注射用多潘立酮于1985年撤出市場。EMA的前藥物警戒工作組(PhVWP)此前已評估了多潘立酮對心臟的嚴重影響，包括QT間期延長和心律失常。

    2011年，PhVWP建議更新含多潘立酮藥物的產品信息，以提示這些不良反應的風險，并警告在患有某些心臟病的患者中謹慎用多潘立酮。然而，即使在上述風險控制措施之下，在使用該藥物的過程中仍有心臟問題的病例出現，這就促使PRAC對這些藥物在批準使用范圍內的獲益是否仍大于風險進行了再次評估。

    PRAC建議含多潘立酮的藥物可繼續上市，并可在歐盟繼續用于治療惡心和嘔吐癥狀，但建議在成人和體重超過35kg的青少年中將劑量減小至10mg，每日最多3次口服給藥。還可以給這些患者30mg栓劑每日2次的藥物治療。

    在用于體重小于35kg的兒童和青少年時，應以每千克體重0.25mg的劑量口服給藥，每日最多3次。在采用液體劑型時應使用測量設備以便能根據體重精確給藥。正常情況下，本藥物的使用不應超過1周。

    多潘立酮不再用于治療其他適應癥，例如脹氣或燒心。不得用于伴有中度或重度肝功能損害，或存在心臟電活動異常或心律異常，或對這些反應的風險升高的患者。

    另外，不得與對心臟具有相似作用或會降低多潘立酮體內分解(從而增加副作用的風險)的其他藥物同時使用。同時不再推薦使用20mg的口服劑量以及10或60mg的栓劑產品，這些產品應撤出市場；與桂利嗪的復方產品也應撤出市場。

    該委員會的建議主要來自于對多潘立酮的有效性和安全性的所有可獲得證據的評估，這些評估包括已發表的研究和綜述、實驗數據、不良反應報告、上市后研究以及其他外部信息和評論。

    目前已經確認多潘立酮對心臟可造成輕度升高的潛在危及生命的風險，該風險尤見于年齡超過60歲、每日服用劑量超過30mg、服用對心臟具有相似作用或會降低多潘立酮體內分解的其他藥物的患者。PRAC認為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風險最小化的關鍵措施。

    歐盟發布2013年藥品不良反應監測報告

    近期，歐洲藥品管理局(EMA)發布了2013年歐盟藥品不良反應監測(EudraVigilance)報告(以下簡稱報告)，并稱該年度EudraVigilance收到了100多萬份上市后藥品不良反應(ADR)報告。

    報告顯示，在2013年1月1日至12月31日期間，ADR報告比2012年增加26%，成為有史以來最高的年度數據。這是歐盟藥品監管網絡體系共同努力，鼓勵疑似藥品不良反應報告工作成果的體現。

    EudraVigilance是基于Web的信息系統，該系統收集、管理和分析疑似藥品不良反應的報告。數據庫中的數據是確保EMA和歐盟成員國持續監測藥品安全性的重要元素。

    2013年收到的報告經過處理后，提供給EMA和各成員國藥品監管部門進行信號檢測和數據分析。必要時，EMA和各成員國藥品監管部門采取適當的監管措施。在2013年，EMA的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)優先考慮和評估了100個信號，其中包括43個由EMA檢測和驗證的信號和57個由歐盟成員國檢測和驗證的信號。