成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

    1984年，基因編碼MET受體(c-met)于被克隆。

    1991年，分子生物學和生物化學實驗確定了肝細胞生長因子（HGF，也被稱為分散因子——SF）是MET的配體。MET是唯一已知的HGF受體。HGF與MET在質膜激活下游信號傳導級聯中結合，通過激酶結構域細胞質酪氨酸殘基（Tyr1230，Tyr1234和Tyr1235）的磷酸化，導致MET羧基末端的雙齒底物結合位點（Tyr1349和Tyr1356）的自磷酸化。

    目前，臨床上的MET抑制劑主要有兩種類型：單克隆抗體和小分子激酶抑制劑。多項臨床試驗發現，MET異常過表達與臨床不良預后（如腫瘤快速擴散和生存期縮短）相關。研究人員認為，MET和HGF過度表達可導致腫瘤細胞對化療和放療耐受，并與遠端轉移和較短的無轉移生存期有關。5月28日~6月3日在美國芝加哥舉辦的2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會，公布了多款MET抑制劑聯合其他藥物應用的臨床試驗數據，以下對其進行簡單介紹。

    IgG1類人源化抗體Ficlatuzumab

    Ficlatuzumab(AV-299)是IgG1類人源化抗體，與HGF配體結合具有高親和力，并能夠特異性抑制HGF/MET的生物活性。

    Ⅰ期臨床試驗數據表明，Ficlatuzumab具有良好的耐受性，并且具有良好的與表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑厄洛替尼和吉非替尼聯合應用的潛力。Ⅱ期臨床研究推薦的該藥劑量為20mg/kg，每2周1次。Ficlatuzumab單藥治療最常見的不良反應是乏力、外周性水腫、頭痛、腹瀉；聯合用藥的主要副作用是皮疹和腹瀉。

    2012年在歐洲腫瘤醫學會大會上公布的隨機Ⅱ期研究，評估了Ficlatuzumab（20mg/kg靜脈注射，每2周1次）聯合吉非替尼（250mg/d），與吉非替尼（250mg/d）單藥治療對比研究的結果。這項研究并沒有達到其主要整體反應率的終點。然而，Ficlatuzumab聯合吉非替尼可以改善MET低表達亞群患者的中位無進展生存期（PFS），并延長高間質HGF和潛在的其他生物標志物亞群患者的總生存期（OS）。

    實體瘤治療藥物Rilotumumab

    Rilotumumab（AMG102）是完全的人源化HGF/SF單克隆抗體免疫球蛋白G2。在納入40例難治性晚期實體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中，Rilotumumab（20mg/kg，每2周1次）耐受性良好；臨床生物標志物數據顯示，血漿HGF濃度的增加與劑量和時間具有依賴關系；可溶性c-Met的水平似乎不依賴于劑量或持續時間。此外，大多數可用的患者腫瘤樣本有MET表達。

    幾項Ⅱ期試驗評估了Rilotumumab聯合其他化療方案及靶向藥物對多種腫瘤類型的治療。其中一項Ⅱ期研究，評估了局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界癌MET途徑的生物標志物，顯示Rilotumumab與表阿霉素、順鉑和卡培他濱聯合用藥，可使高MET表達患者的OS和PFS明顯改善。MET的高表達也可能與卡培他濱不良預后有關。這些結果還需要進一步的研究來證實。

    在接受Rilotumumab聯合化療治療的患者中，最常見的不良反應包括血管神經性水腫、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少以及深靜脈血栓形成。

    單克隆抗體TAK701

    TAK701(HuL2G7)是人源化的IgG1抗HGF單克隆抗體。臨床前實驗顯示，對于EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者因HGF誘導的EGFR抵抗，TAK-701聯合吉非替尼可克服酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐受性，并能抑制體內腫瘤的生長。Ⅰ期研究中，TAK701劑量即使高達20mg/kg，每2周1次，也具有良好耐受性，且沒有劑量限制性毒性，因此這項研究并沒有達到最大耐受劑量。

    TAK701最常見的不良反應為咳嗽、腹痛、便秘、疲勞、胃腸性腸梗阻、胸腔積液、尿路感染和呼吸困難。

    單克隆抗體Onartuzumab

    Onartuzumab（OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大腸桿菌衍生的人源化一價抗MET單克隆抗體。傳統的二價抗MET抗體具有潛在的激活作用，而不是抑制作用，MET信號通過誘導Met二聚化激活。相比之下，單價設計的Onartuzumab可抑制HGF結合力，而不引起MET二聚化激活。在Ⅰ期研究中，Onartuzumab靜脈滴注單藥或與貝伐單抗聯合治療晚期實體瘤，耐受性良好。其單藥最常見的不良事件為乏力、外周性水腫、食欲下降、便秘、惡心、嘔吐、發熱、低蛋白血癥和谷草轉氨酶升高。不過在今年3月，Onartuzumab+厄洛替尼二線或三線治療MET陽性晚期NSCLC的Ⅲ期METLung研究，因缺乏臨床意義的有效性，被獨立數據監測委員會建議終止研究。目前研究人員正在評估Ⅲ期METLung研究的結果對Onartuzumab整個臨床研究項目的影響。

    MET抑制劑Tivantinib

    Tivantinib（ARQ197）是一種口服MET抑制劑，可阻止MET受體非磷酸化，且不激活MET受體構象，并可中斷下游信號轉導。Tivantinib可誘發與長春新堿類似的腫瘤細胞G(2)-M細胞周期阻滯。

    在一項Ⅰ期研究中，Tivantinib可降低總MET和磷酸化MET水平。一項Ⅱ期臨床試驗對Tivantinib聯合埃羅替尼用于NSCLC患者二、三線治療效果進行了評估，其主要終點為PFS，結果顯示，聯合治療組與安慰劑組未見統計學差異。然而，預先計劃的探索性生存分析顯示，埃羅替尼聯合tivantinib可使非鱗狀及EGFR野生型NSCLC患者生存獲益。Tivantinib治療組耐受性良好，最常見的不良反應包括輕度皮疹、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、呼吸困難和貧血。

    多激酶抑制劑Cabozantinib

    Cabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制劑。

    在一項包括330例轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）患者的Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，Cabozantinib顯著延長了患者的PFS。這一試驗的入組患者均為入組前14個月內發生疾病進展的患者。研究中，219例患者接受Cabozantinib治療，111例患者接受安慰劑治療。與對照組相比，Cabozantinib治療顯著延長了患者的PFS（分別為11.2個月和4個月）。

    Cabozantinib治療組客觀緩解率明顯高于安慰劑對照組（分別為27%和0%）。

    Cabozantinib的常見不良反應包括腹瀉、手足綜合征、體重和食欲下降、惡心和疲勞。79%的患者因不良反應選擇降低劑量，65%的患者選擇維持劑量。Cabozantinib治療組16%的患者因不良反應中止治療，安慰劑組為8%。

    多激酶抑制劑Foretinib

    Foretinib（GSK1363089）為靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，Foretinib通過直接影響細胞增殖、抑制腫瘤細胞入侵和血管生成來抑制HGF和VEGF受體介導的腫瘤生長。

    一項Ⅱ期臨床研究對Foretinib治療乳頭狀腎細胞癌的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或體細胞MET突變）進行了評估。結果表明，胚胎MET突變的存在對患者響應具有高度預測性（10例患者中5例存在胚系MET基因突變vs57例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突變)。

    Foretinib的最常見不良事件為疲勞、高血壓、胃腸道毒性以及非致死性肺栓塞。

    MET受體抑制劑Golvatinib

    Golvatinib（E7050）是MET受體ATP競爭性抑制劑，能強有力地、選擇性地抑制MET自身磷酸化和VEGF誘導的VEGFR磷酸化。在EGFR突變的肺癌細胞系體外研究中，Golvatinib可阻斷MET/Gab1/PI3K/Akt通路，Golvatinib聯合吉非替尼可顯著抑制腫瘤細胞的增長。

    一項Ⅰ期臨床研究對Golvatinib的最大耐受劑量、安全性、藥動學參數、藥效學及其對晚期實體瘤患者初期活性和器官功能進行了評估。研究報告的劑量限制性毒性包括疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐等。結果表明，其最大耐受劑量為每天400mg。Golvatinib聯合包括索拉菲尼和E7080在內的其他靶向藥物用于晚期惡性腫瘤治療的研究正在進行中。