癌細(xì)胞們注意了：人類(lèi)正在學(xué)習(xí)使用人體內(nèi)置的武器——白細(xì)胞——來(lái)消滅你們。
早期有研究結(jié)果顯示，在其他所有治療方案均告失敗的血癌患者中，經(jīng)基因改造的白細(xì)胞，即T細(xì)胞能使50%~90%患者體內(nèi)的癌細(xì)胞消失，至少是暫時(shí)消失，這些研究結(jié)果引發(fā)了制藥公司之間的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)。但到目前為止，還不能確定能否將免疫系統(tǒng)武裝起來(lái)，用于對(duì)付像乳腺癌、肺癌和宮頸癌這樣的實(shí)體腫瘤。這些實(shí)體腫瘤可謂從真正意義上給自己建起了一道“血肉之墻”，而有人認(rèn)為T(mén)細(xì)胞也是可以打入它們內(nèi)部的。
而在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute；下簡(jiǎn)稱(chēng)NCI）于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology；ASCO）年會(huì)上展示的一項(xiàng)研究中，這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)得到了解答：至少?gòu)睦碚撋现v，T細(xì)胞也可以在實(shí)體瘤中施展拳腳。
這項(xiàng)研究是在九名患有宮頸癌的女性身上進(jìn)行的。宮頸癌是一個(gè)非常合適的研究對(duì)象，因?yàn)樗怯刹《?mdash;—人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）——引起，而人體白細(xì)胞已經(jīng)能夠?qū)⑺R(shí)別出來(lái)。NCI研究人員對(duì)其中八名患者進(jìn)行血液檢查，尋找會(huì)攻擊HPV的白細(xì)胞。他們?cè)诹颊咧姓业竭@種白細(xì)胞，進(jìn)行培養(yǎng)，然后將它們重新注入患者體內(nèi)。結(jié)果，三名患者體內(nèi)的腫瘤大幅縮小，其中的兩名病人，此前已擴(kuò)散到身體其他部位的癌癥完全消失。雖然現(xiàn)在判定治愈與否還言之尚早，但這仍然是一個(gè)驚人的結(jié)果。
“此項(xiàng)理論驗(yàn)證研究表明，攻擊HPV病毒的T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移，可促使轉(zhuǎn)移性宮頸癌的完全緩解，而且這種緩解是可以長(zhǎng)期維持的。”該研究的主要作者克里斯蒂安·辛里希斯（Christian Hinrichs）在一份備稿聲明中說(shuō)。“這項(xiàng)研究意味著很多事情，其中之一就是，細(xì)胞療法可應(yīng)用的腫瘤類(lèi)型可能比人們以往想的更加廣泛。這種療法目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段，并帶有明顯的副作用。而且，為何對(duì)某些婦女療效甚佳，對(duì)另一些就不是如此，這一點(diǎn)也需要進(jìn)一步探索。”
對(duì)此結(jié)果，癌癥細(xì)胞療法領(lǐng)域的其他研究人員也歡欣鼓舞。“這對(duì)該領(lǐng)域而言是大好消息，因?yàn)樗_實(shí)表明，如果你能正確分離出T細(xì)胞，你就可以使腫瘤消失——哪怕它已經(jīng)轉(zhuǎn)移，”紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）細(xì)胞治療中心主任雷尼耶•布倫蒂安斯（Renier Brentjens）說(shuō)，“這份報(bào)告帶來(lái)了希望，這種療法也許能用來(lái)治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的病人，也許有朝一日還能替代化療。”但他警告說(shuō)，目前研究中所利用的細(xì)胞都只處在理論驗(yàn)證階段。“你想造的是一臺(tái)法拉利，而這還只是一臺(tái)福特A型車(chē)。”他說(shuō)。
制藥公司和投資者針對(duì)T細(xì)胞療法商業(yè)化的興趣已然處于白熱化狀態(tài)，而這一結(jié)果的出現(xiàn)勢(shì)必起到進(jìn)一步的推進(jìn)作用。布倫蒂安斯是朱諾治療公司（Juno Therapeutics）的聯(lián)合創(chuàng)始人之一，這家初創(chuàng)企業(yè)也許是當(dāng)前生物科技領(lǐng)域最熱門(mén)的公司了，已從包括杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）在內(nèi)的投資人處融資1.75億美元。諾華制藥（Novartis）已通過(guò)與賓夕法尼亞大學(xué)的一份授權(quán)協(xié)議開(kāi)入這一領(lǐng)域，并表示已將轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的研發(fā)作為重中之重，它與朱諾治療公司涉及的一場(chǎng)專(zhuān)利訴訟或有助于形塑這一領(lǐng)域。總部位于洛杉磯的凱德藥業(yè)（Kite Pharma）已獲得NCI的細(xì)胞治療技術(shù)審批。Cellectis公司和藍(lán)鳥(niǎo)生物科技公司（Bluebird Bio）都涉足了這一領(lǐng)域。
6月2日上午，葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline；GSK）與生物技術(shù)公司AdaptImmune達(dá)成協(xié)議，在七年時(shí)間內(nèi)向后者支付3.5億美元，以開(kāi)發(fā)另一種類(lèi)型的T細(xì)胞療法，在葛蘭素史克負(fù)責(zé)免疫腫瘤學(xué)研究的阿克塞爾·霍什（Axel Hoos）說(shuō)，他們希望這種療法所能的識(shí)別的癌細(xì)胞范圍可以更廣。之前不久，葛蘭素史克將旗下已上市銷(xiāo)售的癌癥藥物轉(zhuǎn)讓給了諾華，一度使人們以為其研發(fā)興趣將就此終結(jié)，而此次的這一舉措反駁了這種推斷。
此次細(xì)胞療法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以往數(shù)據(jù)一道，使人們對(duì)另一條更為簡(jiǎn)單的抗癌道路更加充滿(mǎn)期待。癌細(xì)胞使用一種蛋白質(zhì)讓自己在免疫系統(tǒng)中隱形，從而躲過(guò)人體自身T細(xì)胞的攻擊。而有一類(lèi)藥物能對(duì)癌細(xì)胞中這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生阻隔作用。這類(lèi)藥物包括百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的獲批藥物Yervoy和新一代的一系列PD-1抑制劑（其中PD是指控制細(xì)胞程序性凋亡的受體。它是T細(xì)胞的一個(gè)開(kāi)關(guān)，控制T細(xì)胞殺死所遇到的癌細(xì)胞）。此類(lèi)藥物可謂是當(dāng)下最受關(guān)注的抗癌藥物，百時(shí)美施貴寶、默克（Merck）、羅氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）都參與到了它們的研發(fā)之中。
近一年來(lái)，PD-1類(lèi)藥物的研發(fā)以及百時(shí)美施貴寶將其PD-1與Yervoy相結(jié)合的研發(fā)都取得了一系列進(jìn)展。但可能仍無(wú)法令投資者滿(mǎn)意，因?yàn)槟壳叭詿o(wú)法在這些藥物中分出高下。不過(guò)，百時(shí)美施貴寶似乎在藥物臨床試驗(yàn)方面領(lǐng)先一步，默克公司則已向美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Adninistration；FDA）遞交報(bào)告，闡述了Yervoy在一些惡性黑色素瘤病患身上無(wú)效的例子。
“它們看起來(lái)都差不多，”紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)生杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）說(shuō)，他也參與了PD-1藥物的研發(fā)。“但這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍不失為好消息。因?yàn)樗僖淮斡∽C，免疫療法并不僅適用于一兩種疾病，它可以應(yīng)用到多種疾病的治療中。”
上周六，研究人員發(fā)表了羅氏公司膀胱癌藥物的療效數(shù)據(jù)。在腫瘤表達(dá)PD-L1（即干擾T細(xì)胞PD-1開(kāi)關(guān)的受體）的患者中，44%患者的腫瘤出現(xiàn)縮小。而在那些腫瘤不表達(dá)PD-L1的患者中，只有10%的人腫瘤出現(xiàn)縮小。在其他治療方式失敗的膀胱癌病例中，這仍然是一個(gè)不錯(cuò)的成績(jī)。默克公司于6月1日公布的數(shù)據(jù)顯示，其PD-1類(lèi)藥物Pembrolizumab對(duì)20%的頭頸癌患者產(chǎn)生了療效，甚至有一位患者的腫瘤已經(jīng)縮小到無(wú)法測(cè)出的水平。
在6月2日上午的記者招待會(huì)上，研究人員發(fā)布了在針對(duì)惡性黑色素瘤的治療中，百時(shí)美施貴寶的Yervoy、默克的Pembrolizumab及兩者組合使用時(shí)的療效數(shù)據(jù)。Yervoy在術(shù)后使用的情況下能產(chǎn)生療效。但沃夏克警告說(shuō)，醫(yī)生仍然需要認(rèn)真考慮該藥物的針對(duì)人群。考慮到Y(jié)ervoy具有腸穿孔和肝臟損害等毒副作用，一些在術(shù)后癌癥已告治愈的患者就不適合再用藥。
在默克的Pembrolizumab的研究中，411例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中，69%在一年后依然存活。34%的患者腫瘤大幅縮小，也就是出現(xiàn)醫(yī)生所說(shuō)的“產(chǎn)生療效”。而88%的患者的腫瘤在一年后仍然保持萎縮狀態(tài)。
Nivolumab和Yervoy的組合應(yīng)用催生了惡性黑色素瘤病患中前所未有的生存率，中位生存期達(dá)40個(gè)月——也就是三年多。就在幾年前，中位生存期還僅為一年。53例病人中，有23人（41%）對(duì)藥物產(chǎn)生積極反應(yīng)，9人（17%）的腫瘤完全消失。但也53%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用。其中，血液測(cè)試結(jié)果表明，他們的肝臟和胰腺受到了損壞。
對(duì)惡性黑色素瘤治療領(lǐng)域的其他藥廠(chǎng)而言，這些測(cè)試結(jié)果可能不是好消息。因?yàn)樗赡芤馕吨趯?shí)際臨床治療中，醫(yī)生更有理由會(huì)將其他藥物與Yervoy結(jié)合應(yīng)用，并在早期藥物測(cè)試時(shí)首先考慮百時(shí)美施貴寶的藥物。但在一個(gè)更大的市場(chǎng)即肺癌的治療當(dāng)中，這種組合的療效一直不太明確。
這些治療方案的價(jià)格都不會(huì)便宜。一個(gè)療程的Yervoy報(bào)價(jià)為每患者12萬(wàn)美元，但有些保險(xiǎn)公司可以在該價(jià)格上爭(zhēng)取到折扣。無(wú)論是PD-1抑制劑還是細(xì)胞療法，沒(méi)人指望它們會(huì)很便宜。但面對(duì)這種名副其實(shí)的“寫(xiě)進(jìn)基因”的致命疾病，在我們與之展開(kāi)的攻堅(jiān)戰(zhàn)中，這些藥物確實(shí)代表了我們?nèi)〉玫囊恍?shí)際進(jìn)展。
“有理由相信，我們?cè)趯?duì)抗一些類(lèi)型的癌癥中取得了顯著進(jìn)展，這樣的說(shuō)法也沒(méi)有過(guò)度樂(lè)觀(guān)之嫌”，布倫蒂安斯說(shuō)。在我們尋找針對(duì)所有癌癥患者的更佳治療方法的旅程中，我們可能已經(jīng)邁出了第一步。
