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近年，有關“幽門螺桿菌”的話題頻繁登上微博熱搜，2月28日，“感染幽門螺桿菌后有哪些癥狀”再次登上微博熱搜。

幽門螺桿菌( Helicobacter pylori，Hp)是革蘭陰性(G-)桿菌，耐酸，可在強酸環境下生存，是目前發現的唯一能存在于人胃黏膜上的病原微生物。雖然由幽門螺桿菌引起的大多數感染是無癥狀的，但是它與上消化道的嚴重疾病密切相關，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌，它被歸類為Ⅰ類致癌物。

幽門螺桿菌感染的檢測方法

幽門螺桿菌感染的檢測方法包括非侵入性檢査和侵入性檢査。其中非侵入性檢査包括尿素呼氣試驗、糞便抗原檢測、血清學抗體檢測和尿液Hp抗體檢測。尿素呼氣試驗是Hp檢測中是常用的方法，方便快捷、且無創傷，不過14C有微弱放射性，不適用于兒童和孕婦。13C比14C價格貴，無放射性，適用于孕婦和小孩；糞便樣品中的Hp特異性抗原可通過免疫層析法、酶免疫測定法來檢測，此方法具有樣本易采集，檢測快速等優點，不過準確性較低；人體被Hp感染后會發生一系列炎癥反應，從而產生免疫反應、出現抗體，Hp的感染情況可通過檢測血清抗體水平。不過該方法不能區分現癥感染與既往感染，既往感染治愈后血清內仍可檢出抗體，所以在臨床應用中不適合。不過，此方法在流行病學調查中有獨特價值，一般用來對人群感染、早期胃癌進行篩查；此外，尿液中Hp抗體IgG陽性也能證明有Hp感染，該方法因方便、簡單而易被接受。

侵入性檢査包括內鏡檢查、免疫組織化學染色(IHC)、快速尿素酶試驗(RUT)、細菌培養和PCR分子檢測。內鏡檢査在明確原發疾病的同時可判斷是否有Hp感染，可以作為一種初篩手段，在疑似Hp感染時能及時進一步檢查，為后續檢査及治療指出明確的方向，具有直觀、即時等優點；免疫組織化學染色(IHC)主要用于黏膜組織檢測中Hp感染可疑但細菌未檢測出時，此方法檢出的細菌數量最多，且菌體與組織色差明顯，易于觀察，陽性易檢出，所以特異性、靈敏度及準確度都很高，但其試劑昂貴、染色時間長；快速尿素酶試驗(RUT)機制是Hp產生的尿素酶可分解檢測劑中的尿素，生成NH3與CO2，使苯酚磺酞由黃變紅，從而診斷是否Hp陽性。Hp在胃內的分布不一，RUT檢測受局部組織細菌載量的影響，與尿素呼氣試驗和組織學檢測相比，其診斷靈敏度最差；細菌培養是指分離培養胃黏膜組織中的細菌，曾經是診斷Hp的金標準，然而因其耗時長，要求操作技術高，不適用于常規診斷。不過若尿素酶試驗結果陰性，但仍可疑Hp感染者，可進一步行細菌培養來確診。該方法多用于抗生素敏感性檢測，對于耐藥Hp治療是有指導意義的；PCR在臨床中是重要的輔助檢測手段，主要用于Hp檢測和分型，其成本較高，不過其對活檢組織標本的Hp載量要求較低、速度快、且結果精確。此外，PCR可對DNA測序提供相關Hp毒力因子存在的信息、有關抗菌藥物敏感性和耐藥性的信息。

幽門螺桿菌治療藥物

Hp的治療方案處于不斷改進中，最初的Hp一線方案為經典鉍劑四聯；隨后，標準三聯療法［質子泵抑制劑( proton pump inhibitor，PPI) +阿莫西林+克拉霉素］因具有療效高、服藥少、不良反應發生率低的優勢，很快成為Hp 的新一線治療方案，但隨著克拉霉素耐藥率的不斷升高，標準三聯療法根除 Hp 的療效逐漸降低。治療Hp的藥物雖然在不斷更新，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區因耐藥出現了Hp 根除率明顯下降，且根除Hp治療藥物相關不良反應的報道逐漸增多。

01
抑酸劑

在Hp治療中，抑酸劑的使用十分重要。目前臨床常用的抑酸劑主要包括 H2 受體拮抗劑、PPI 和新型鉀離子競爭性酸阻滯劑。在酸性環境中，抗生素的療效不穩定，PPI 抑制胃酸分泌可提高胃內pH值，增加根除Hp 方案內抗生素的化學穩定性，提高其殺菌作用。鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸機制作用于H+，K+ -ATP 酶，具有競爭性和可逆性，與 PPI 相比，鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸作用更強、更持久，且提高胃內 pH 值所需時間更短。抑酸劑治療的不良反應主要有肺炎、自發性腹膜炎、腸道感染等。研究顯示，長期應用 PPI 易感染艱難梭菌，因腸道菌群受到影響，黏液真桿菌和糞球菌屬減少。

第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，藥物起效慢、不能24h持續抑酸。奧美拉唑是一種脂溶性弱堿性高效抑酸劑，短期效果顯著。蘭索拉唑親脂性較強，可降低胃黏膜中壁細胞ATP 酶的活性，有助于保護胃黏膜，可作用質子泵的3個位點，與奧美拉唑相比，其藥物結合位點較多，生物利用度較高，抑酸效果較好。泮托拉唑具有選擇性高、療效好、毒性低的優勢，且在中性、弱酸性或酸性條件下，泮托拉唑的化學穩定性較奧美拉唑更高。泮托拉唑對壁細胞的選擇性作用較奧美拉唑及蘭索拉唑專一，安全性高，其僅與2個位于質子泵的質子通道上的半胱氨酸序列結合，生物利用度高達奧美拉唑7倍。泮托拉唑與細胞色素 P450 酶的結合力較弱，通過硫酸基轉移的Ⅱ相代謝進行旁路代謝，與其他藥物聯合應用時安全性和有效性較奧美拉唑或蘭索拉唑高。

第二代PPI 包括雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，雷貝拉唑根除 Hp 的作用最強，是部分可逆的 H +，K + -ATP 酶強抑制劑，有4個 H +，K + -ATP酶結合靶點，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐藥的Hp 生長。埃索美拉唑是目前抑酸作用最強的PPI 藥物，其化學結構中無左旋光學R型異構體，故使得其血藥濃度和生物利用度提高，并延長了其藥物半衰期。艾普拉唑作為不可逆 PPI，不受 CYP2C19 基因多態性影響，對不同代謝型十二指腸潰瘍患者的治療效果無顯著差異，抑酸效果更加穩定可靠。

沃諾拉贊是新型鉀離子競爭性酸阻滯劑的代表藥物。一項Ⅲ期隨機雙盲對照研究顯示， 沃諾拉贊組根除 Hp 的療效優于蘭索拉唑組。

02
抗生素

第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦，根除 Hp 方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環素、甲硝唑、呋喃唑酮 6 種抗生素。

目前，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥是導致根除 Hp 失敗以及 Hp 根除率下降的主要原因。克拉霉素為14 元環大環內酯類抗生素，其抗菌作用主要通過阻斷細胞核蛋白 50S 亞基的連接使蛋白合成失敗，對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌和部分革蘭陰性菌起抑制作用。甲硝唑是一種抗厭氧菌抗菌藥物，主要通過抑制細菌的 DNA 合成發揮作用，可致細菌死亡。左氧氟沙星是抗菌譜較廣泛的喹諾酮類抗生素，主要通過抑制細菌 DNA 解旋酶活性加快細菌死亡。

Hp對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的耐藥率相對較低。阿莫西林是一種半合成青霉素類β-內酰胺類抗生素，通過結合菌體內轉肽酶阻止細胞壁的合成菌體無細胞壁，導致大量水分進入，最終膨脹死亡。阿莫西林對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強的抑菌和殺菌作用，但長時間服用可出現神經系統損害表現。四環素是一種時間依賴性廣譜抗生素，半衰期為8～10 h，殺菌作用不隨體內血藥濃度的升高而增強，但抗生素效應時間較長，可長時間抑制細菌生長。胃腸道反應是四環素最常見的不良反應， 如惡心、嘔吐等。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，可作用于細菌氧化還原酶，抑制乙酰輔酶 A，影響細菌正常代謝，從而起抑菌作用。呋喃唑酮耐藥性和藥物毒性均較低，常用劑量的不良反應很少。但也有報道，呋喃唑酮可出現皮疹、皮膚黃染等不良反應。

03
鉍劑

鉍劑是一種黏膜保護劑，主要通過抑制 Hp 所產生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦枸櫞酸鉍鉀和果膠鉍。鉍劑應用不需考慮耐藥問題，初次治療成功率高，尤其是因抗生素耐藥致 Hp 根除率較低的地區，鉍劑易獲取，故我國目前推薦含鉍劑四聯根除Hp。鉍劑的短時應用效果明顯，相對安全，可出現頭暈、惡心、黑便等輕微不良反應，長時間服用影響健康，有發生急性腎衰竭、鉍性腦病等疾病的可能。嚴重腎功能不全、持續性腹瀉、哺乳期婦女不能使用鉍劑，24h 內鉍劑的服用量不應超過 600 mg，連續口服不應超過6 周。目前，鉍劑為非處方藥 故存在潛在的應用風險，對鉍劑禁忌證患者一定要選擇非鉍劑根除方案，應用含鉍劑根除方案患者應嚴格監測其不良反應，切忌超量使用和延長療程。

04
益生菌

研究發現，基于鉍劑不良反應研制出的微生態制劑可有效減輕其治療不良反應。益生菌包括雙歧桿菌等厭氧菌類、腸球菌等需氧或兼厭氧菌以及枯草芽孢桿菌等需氧菌。益生菌治療Hp可通過調節腸道菌群減少不良反應發生，形成機械屏障阻止 Hp侵入，并可產生乳酸、細菌素和過氧化氫等形成腸道化學屏障，直接抑制或殺死 Hp，提高Hp根除率。

05
中藥

此外，研究發現，黃芩、黃連、大黃、黃柏等38 種中藥對 Hp 有不同程度的抑菌作用。目前，中藥抑制 Hp 作用的相關研究仍處于不斷探索中，有文獻報道，溫郁金的活性成分姜黃素對 Hp 具有抑制作用。此外，對復方中藥制劑、中成藥等根除 Hp 的研究也正在進行。

參考資料
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[3]王婉婉,顏玉.幽門螺桿菌感染、檢驗和藥物開發的研究進展[J].廣東化工,2022,49(04):102-104.

作者簡介：
小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證