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PD-1正在成為一款基石藥物，未來更大的空間在于聯(lián)合用藥，這代表著無限可能。

PD-1聯(lián)用的方式也越來越多，從化療、小分子、大分子，到現(xiàn)在的CAR-T，PD-1的聯(lián)用探索和發(fā)展路徑都將為中國藥企創(chuàng)新產(chǎn)品的發(fā)展提供樣本。

近日，譽(yù)衡生物宣布與藝妙神州達(dá)成戰(zhàn)略合作，將通過共同探索PD-1單抗產(chǎn)品賽帕利單抗注射液與IM83 CAR-T聯(lián)合用藥模式，開拓和革新治療思路和策略。

當(dāng)下PD-1聯(lián)用的對(duì)象五花八門，該如何衡量哪個(gè)組合更好？越來越多的聯(lián)用會(huì)開啟下一階段的內(nèi)卷？企業(yè)篩選聯(lián)用對(duì)象的時(shí)候，需要注意哪些因素？相比單臂，展開聯(lián)用試驗(yàn)的難點(diǎn)和注意事項(xiàng)？聯(lián)用后期商業(yè)化上如何推廣，比起單藥的難點(diǎn)是什么？

E藥經(jīng)理人特地邀請(qǐng)了FDA前審評(píng)員王亞平及另一位在生物醫(yī)藥行業(yè)有十多年經(jīng)驗(yàn)的老兵（王剛）跟我們聊一聊PD-1聯(lián)用的那些事兒。

E藥經(jīng)理人：該如何看待越來越多的pd-1聯(lián)用？

王剛：PD-1作為腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)方案，這個(gè)已經(jīng)是毋庸置疑的了。因此，大概率上來說PD-1+的臨床效果，只要不是在作用機(jī)制上出現(xiàn)大的問題，都是會(huì)優(yōu)于單藥的使用。

王亞平：以PD-1 (包括PD-L1) 為例，全球范圍內(nèi)有十幾個(gè)產(chǎn)品獲批，中國本土市場(chǎng)可及的也至少有七八個(gè)產(chǎn)品。我看到一個(gè)報(bào)道 “到2021年一季度，全球共有154個(gè)在研的PD-1單抗，其中85個(gè)產(chǎn)品由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比高達(dá)55%” 我說不卷，你也不能信。但是，說這么多形式的PD-1聯(lián)用就是內(nèi)卷的信號(hào)，我覺得對(duì)聯(lián)用不公。PD-1跟其它療法聯(lián)用，起碼從MOA上來講，PD-1跟很多種療法的聯(lián)用是有其道理，并且也被大量臨床試驗(yàn)所證明了的。例如，PD-1跟化療的聯(lián)用，從一定程度上通過化療彌補(bǔ)了一些PD-1應(yīng)答延遲的問題。

E藥經(jīng)理人：當(dāng)下PD-1聯(lián)用的對(duì)象五花八門，該如何衡量哪個(gè)組合更好，或者更有希望？

王亞平：如上所述，PD-1的聯(lián)用應(yīng)該講科學(xué)的根據(jù)，例如：是否可以彌補(bǔ)PD-1的不足，是否可以發(fā)揮PD-1的潛能，是否可以綜合從整體改善病人的獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況。例如，我上邊說的跟化藥聯(lián)用的例子。當(dāng)然，還有跟其它靶點(diǎn)藥物聯(lián)用，但這一切就是以改善病人綜合獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況，為前提的；例如：不能說聯(lián)用后只是提高了一點(diǎn)療效，但是安全性差了特別多。

王剛：新適應(yīng)癥的探索又是一個(gè)科學(xué)問題，需要通過臨床實(shí)踐后的數(shù)據(jù)來去證明前期的推測(cè)，假設(shè)。人體是個(gè)極其復(fù)雜的環(huán)境，任何未達(dá)到3期臨床終點(diǎn)前的數(shù)據(jù)，都存在失敗的風(fēng)險(xiǎn)，也就是說，沒有更好，更有希望的組合，有的只是臨床推進(jìn)的更快，距離出結(jié)果更快的組合。

E藥經(jīng)理人：企業(yè)篩選聯(lián)用對(duì)象的時(shí)候，需要注意哪些因素？

王剛：不同企業(yè)的策略不同，無論選擇怎么聯(lián)合使用，其實(shí)還是要看管理層的發(fā)展策略。

目前業(yè)內(nèi)主要分化出2條分支，一是pd1+小分子，另外則是pd1+大分子。目前比較常見的pd1+，第一批都是聚焦在前期已經(jīng)明確的egfr，vegfr等明確對(duì)腫瘤生成有抑制作用的靶點(diǎn)上。另外就是以恒瑞為代表的，與小分子，或者是與自家的小分子藥物聯(lián)合。

但整體來說，對(duì)于A+B的聯(lián)合，除非是為了更深層的合作做準(zhǔn)備，如果不是以商業(yè)化為目的，而是以擴(kuò)大影響力，進(jìn)而期待被某個(gè)MNC收購而獲得一大筆的現(xiàn)金收入的超預(yù)期為目的，其實(shí)意義并不大，尤其是在雙方市場(chǎng)地位不匹配的背景下。

此前，國內(nèi)某公司投資了一家海外的溶瘤病毒公司，該公司的溶瘤病毒是與默沙東的pd-1聯(lián)用，后期默沙東直接將這一海外公司收購，中國公司賺了一筆就撤出了。
E藥經(jīng)理人：相比單臂，展開聯(lián)用試驗(yàn)的難點(diǎn)和注意事項(xiàng)？

王亞平：在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，一般來講，為了區(qū)分聯(lián)用試驗(yàn)中兩種藥物的在安全和療效方面分別的貢獻(xiàn)，應(yīng)該采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方式；具體什么情況采用雙臂、三臂、還是析因設(shè)計(jì)，具體可以參見FDA 2013年版的藥物聯(lián)用開發(fā)指南，以及CDE 2020年底發(fā)布的《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。除了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的區(qū)別，還有非臨床方面的要求，上邊所述FDA和CDE的指導(dǎo)原則中都有詳細(xì)的論述。如果展開講的話，可以開一個(gè)講座。但是，簡單來講，就是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都是隨機(jī)對(duì)照的。

你可能注意到，我說到一般情況，那就存在二般情況啦。是的，也有個(gè)別的聯(lián)用試驗(yàn)采用過單臂試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。我在這里講兩個(gè)例子。第一個(gè)例子是Study EUULEUS，daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的三線治療；第二個(gè)例子是 Study STORM, selinexor plus dexamethasone 用于之前接受過四種以上治療的多發(fā)性骨髓瘤的病人。以上兩個(gè)例子各有其獨(dú)特之處，如果非要?dú)w納出共同的特點(diǎn)，就是totality of evidence和同監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分的溝通，能夠綜合各方面的信息，說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和各種綜合信息可以表明藥物可以接受的效果?？墒俏以谶@里還是不太建議我們的國內(nèi)的企業(yè)采用這二般特例，因?yàn)檫@種情況受企業(yè)的綜合能力技巧和監(jiān)管機(jī)構(gòu)綜合決策因素的影響非常大，不可控性非常高。例如，第二個(gè)例子就因?yàn)闋?zhēng)議上過FDA的專家討論會(huì)。

E藥經(jīng)理人：您如何看待譽(yù)衡與藝妙神州的合作？

王剛：這要看雙方的具體合作內(nèi)容。對(duì)于譽(yù)衡而言，如果不出錢，只出產(chǎn)品，未來還享受收益，這個(gè)合作就很好。譽(yù)衡作為國內(nèi)PD-1產(chǎn)品的后來者，在自有資金不如其他企業(yè)那么充足的背景下，如果能通過浙一布局，擴(kuò)大市場(chǎng)影響力，而自身更專注于提升產(chǎn)品生產(chǎn)效率，降低產(chǎn)品生產(chǎn)成本，擴(kuò)大醫(yī)院的覆蓋，我覺得是很正確的發(fā)展思路。所以，只要控制好成本，就是挺好的合作方式，但如果成本投入過高了，就比較難判斷了。

另外，Biotech公司2022年的目標(biāo)是活下去，確保現(xiàn)金流穩(wěn)定，這是主線。同時(shí)，還要主動(dòng)迎接集采，降低生產(chǎn)成本，PD-1的價(jià)格還會(huì)下降，企業(yè)必須調(diào)整好心態(tài)，把自己先擺在一個(gè)生物仿制藥的位置上，去與龍頭企業(yè)進(jìn)行較量。

E藥經(jīng)理人：那么從CAR- T企業(yè)角度出發(fā)的呢？在整個(gè)研究都偏早期階段就開始聯(lián)用開發(fā)，企業(yè)會(huì)有哪些考量因素？

王剛：當(dāng)前CAR- T現(xiàn)在還停留到解決問題的階段，還沒到降低成本的階段，企業(yè)或許是抱著試試看的心態(tài)？也許大概率是患者在接受CAR- T治療前，會(huì)用一段時(shí)間的PD-1產(chǎn)品。

CAR- T的核心矛盾點(diǎn)不在于用不用PD-1，所以我覺得如果這個(gè)合作大家都不出錢就是出點(diǎn)藥，說不定有效呢？
就未來的商業(yè)化而言，如果成功了能賣高價(jià)的還是CAR- T。沒有最好的商業(yè)合作，只有最合適的商業(yè)合作，面子要服務(wù)于里子。

E藥經(jīng)理人：對(duì)于PD-1的聯(lián)用產(chǎn)品，你認(rèn)為在銷售方面比較成功的案例是？

王剛：恒瑞的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼。就是PD-1+自家小分子，PD-半買半送，小分子適當(dāng)定價(jià)。假設(shè)同樣都是10萬年治療費(fèi)用，PD-1大概企業(yè)毛利也就7萬-8萬，小分子能有9萬以上的毛利。

應(yīng)采訪者要求。文中“王剛”為化名