成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

醫藥產業的發展，醫學領域的進步，一直伴隨著各種新技術、新療法從誕生到成熟。這幾年，在醫藥領域，各類T細胞療法、NK細胞療法、基因療法、基因編輯療法、堿基編輯療法、RNA療法、蛋白降解劑、溶瘤病毒、腫瘤新抗原疫苗、AI制藥等新技術、新療法成為了研發熱門，制藥巨頭和初創公司紛紛圍繞這些賽道進行布局，資本市場也給與了這些前沿方向極大的支持。

不過，由于大部分技術和療法仍處于萌芽期或發展早期，因此均有很多挑戰需要攻克，比如，CAR-T如何治療實體瘤？STAR-T等新技術如何優化？NK細胞療法怎樣克服體外擴增障礙？mRNA遞送系統如何改進？環狀RNA想要成藥需要克服哪些挑戰？如何為基因療法尋找合適的非病毒載體？體內基因編輯如何提高安全性？溶瘤病毒怎樣設計更能提升療效？

為了更好地了解這些新技術、新療法目前處于怎樣的開發階段、仍有哪些難題需要攻克、未來可能帶來怎樣的疾病治療突破，2021年，醫藥魔方Pro結合最新的研究突破，邀請了40多名一線專家對目前醫藥領域的熱門技術和療法進行點評，以更專業的視角來解讀這些新技術、新療法的研發及投資前景。

備注：本文嘉賓觀點系專家于文章發表時對相關技術、療法的解讀，部分信息或有更新。

告別2021年之際，我們再次分享其中20位專家對10大熱門技術的精彩點評，希望能夠為關注這些技術和療法的創新藥研發人員和投資人提供一些參考，推動這些新技術、新療法更快轉化為醫學突破，更早在臨床上為患者廣泛所用。

因篇幅有限，本文僅摘選了20位專家的精彩觀點，給公眾號醫藥魔方Pro發送消息“專家點評”可獲取《2021年醫藥魔方Pro專家點評合集》234頁完整PDF報告（含41位專家點評和訪談）。

醫藥魔方Pro

聚焦生物醫藥前沿，洞察研發投資風向！醫藥魔方Pro重點關注全球范圍內的生物醫藥新技術、新靶點、新療法，主要跟蹤早期項目投融資事件和臨床數據，邀請一線專家對重磅研究成果和行業事件進行解讀，提示生物醫藥的研發投資風向。
920篇原創內容
公眾號

一、RNA療法  

艾博生物創始人、CEO 
英博博士
技術領域：mRNA
mRNA疫苗的優勢與挑戰

mRNA疫苗以其保護率高、開發速度快、安全性高等優點吸引了全世界的關注。從藥物開發來講，相比于傳統蛋白藥物，mRNA疫苗有幾點優勢：一是從蛋白藥物逆轉錄為mRNA藥物可繞過大多數現有藥物的開發困境；二是生物信息學的發展也使RNA的序列設計和二級結構的預測變得更簡單；三是mRNA基于序列設計，研發速度要快于滅活病毒或表面蛋白抗原；最后，應對病毒變異，修改核酸序列要比蛋白質序列容易得多。

當然，mRNA疫苗技術還有一些壁壘或亟需解決的問題，例如mRNA純度和序列穩定性的提升、解決mRNA易降解難題的遞送系統的優化以及大規模生產工藝等。

mRNA技術的適應證拓展

除了病毒感染以外，mRNA技術的潛力應用領域還有癌癥治療，并且有望在基因編輯領域及傳染病治療（非預防）領域大有可為。其中，mRNA藥物若要在癌癥治療領域中獲得進一步突破，關鍵在于mRNA遞送技術的優化。一是瘤內注射受給藥體積限制，需要保證藥物能表達足夠高的濃度，二是系統給藥需要高藥物的靶向特異性，以及要降低系統給藥時潛在的肝毒性。這些都是制約著mRNA技術在癌癥領域發展的技術難點。

推薦閱讀：英博點評 | mRNA藥物：新冠感染不是唯一戰場

環碼生物 聯合創始人、CTO 
楊赟博士
技術領域：環狀RNA
環狀RNA的優勢與潛力

相較于mRNA，環狀RNA的優勢在于高穩定性、低免疫原性及制備簡單。高穩定性和低免疫原性這兩大特點使環狀RNA比mRNA更適合于長效性的RNA療法開發，而制備簡單使得生產工藝更簡便同時成本更低。

環狀RNA最大的潛力是能實現mRNA無法實現的藥物需求。因環狀RNA獨特的構象，其在生物體內非常穩定，故其能夠長時間的持續表達蛋白，使長效性的蛋白替代或者蛋白過表達的RNA藥物成為可能。

三大亟需解決的難題

當然，總體而言，環狀RNA療法的開發目前還處在萌芽期，仍有多方面的挑戰需要克服，其中，最主要的三大難題是：一、環狀RNA的設計優化；二、環狀RNA的CMC工藝開發；三、新遞送技術的發展。

首先，環狀RNA的翻譯不同于mRNA，因為環狀RNA的翻譯依賴于特定的序列元件。目前國內外對環狀RNA翻譯機理的研究還非常缺乏，雖然環碼生物團隊對環狀RNA翻譯機理進行了多年研究，但其中許多機制依然存在未解之謎。進一步解析這些機理將有助于更好地設計環狀RNA并使其發揮出更好地療效。

其次，雖然有幾種不同的方式可以制備環狀RNA，但現階段國內外都沒有成熟的工藝和設施用以大規模環狀RNA的生產，這限制了環狀RNA的藥物研發。

最后，現有的遞送技術并不能滿足環狀RNA藥物開發的需求，主流的LNP技術雖然已經證明安全有效，但其肝臟靶向的局限性使得環狀RNA藥物的應用范圍被限制。因而肝外靶向的環狀RNA藥物開發依賴于新遞送技術的建立。

未來3-5年發展趨勢

展望未來3-5年，隨著環狀RNA的CMC工藝優化及GMP設施建立，全球范圍內將會有大批環狀RNA藥物管線啟動。這些管線將涵蓋各種不同類型蛋白的表達，5年內最大的突破將會是首個環狀RNA療法的臨床概念驗證。

推薦閱讀：楊赟點評 | RNA療法領域的吸金新秀：環狀RNA

中美瑞康 共同創始人、CEO 
李龍承博士
技術領域：saRNA

RNA激活技術的四大優勢

RNA激活（RNA activation）作為一種全新的技術平臺，是利用小的RNA片段(small activating RNA，saRNA)來靶向和上調內源基因的轉錄，從而恢復蛋白質的天然功能，與傳統的靶向藥或者基因治療相比，具有前所未有的技術優勢：1）首先，RNA激活療法是利用一個小的RNA片段作為藥物，開啟內源性的基因表達，也就是說，saRNA所激活的蛋白，是細胞中天然存在的蛋白，不會改變基因組組成；2）其次，由于藥物本身就是一個小的RNA片段，因此在生產和成本方面，相對基因治療來說，具有更大的優勢；3）第三，RNA激活是一種表觀遺傳調控機制，是非永久性的改變，跟基因治療相比，劑量更加可調可控；4）最后，作為一種全新的激活手段，RNA激活療法有望為已有治療手段（如小分子、大分子、基因治療、RNAi等）無法應對的疾病帶來新的治療機會。

RNA激活療法的開發難點

RNA激活與RNA干擾相比，發展歷程要緩慢一些，這是由它技術本身的特點所決定的。與小干擾RNA（siRNA）以mRNA為靶點不同（通過與所靶向的mRNA互補結合，誘導其降解，從而將基因表達沉默），小激活RNA（saRNA）靶向特定的基因啟動子區域，從而上調基因表達。眾所周知，DNA纏繞在組蛋白上，然后又形成核小體，且DNA又是雙鏈的，前者影響靶點暴露，后者影響saRNA與靶點結合，因此，靶向DNA要比靶向mRNA難得多。此外，RNA激活發生在細胞核中，而RNA干擾發生在胞漿中，這也決定了它更難去實現。

RNA激活療法前景廣闊

盡管如此，RNA激活療法的前景依然非常廣闊。小激活RNA（saRNA）與其他小核酸一樣，是一種“信息藥物"，藥物的靶點特異性由序列決定，因此一款藥物的成功很有可能被快速復制。舉例來說，如果有公司做成了一款靶向肝臟的RNA激活藥物，那么研究者們有可能非常快速的修改序列，去靶向另一個基因，針對另一個疾病，很快做成第二個藥，第三個藥，第N個藥。這也就意味著，如果第一個RNA激活藥物能做成，將開啟一個全新的成藥技術平臺。

RNA激活藥物的臨床價值是不可估量的，因為以小分子、大分子為代表的現有藥物大部分是通過抑制靶點來發揮作用，但實際上，疾病治療很多需要“做加法”。RNA激活藥物開啟基因的能力不僅將為單基因罕見病患者帶來前所未有的治療希望，同時對于多基因疾病患者，也有望成為聯合治療的主力療法。

推薦閱讀：李龍承：RNA激活療法，奔向星辰大海
高田生物 創始人、CSO 
徐宇虹博士
技術領域：LNP

LNP的獨特優勢 

對比病毒載體，LNP的優勢包括基本沒有預存（pre-existing）免疫原性、被天然免疫機制干擾的機制較少、不會被野生或重組的活病毒的污染以及隨機整合到基因組的風險小等。

對比其他納米載體，LNP的優勢是研究人員對使用脂質載體遞送藥物的研究已很深入，對原料的控制、工藝開發、載體的質量標準、安全性評價等都有很多經驗，并且LNP具有清晰的開發路徑。

亟需克服的挑戰 

LNP發展到現在，進一步突破的瓶頸是需要針對不同的應用優化其體內的分布與藥效/毒性間的關系（PK-PD/TX）。病毒載體有tropism（向性），LNP也有其固執的習慣，比如對肝、脾以及網狀內皮系統（RES）的向性和組織間質中的擴散局限，如何針對這些問題設計更好的載體，擴大藥物和基因遞送的應用范圍，優化載體針對靶細胞的有效遞送，減少針對非靶細胞的無效遞送，都是我們未來努力的方向。

推薦閱讀：徐宇虹點評 | mRNA的黃金拍檔：脂質納米顆粒

二、T細胞療法
藝妙神州 創始人、CEO 
何霆博士
技術領域：CAR-T細胞療法

CAR-T治療實體瘤的突破口

CAR-T想要在治療實體瘤方面有實質性進展，需要從以下多個方面進行突破：

1）創新的靶點發現和篩選技術。CAR-T的有效治療依賴于腫瘤細胞表面特異表達其識別的靶點抗原，而實體瘤通常表達的是腫瘤相關抗原，而非腫瘤特異抗原，且抗原在腫瘤組織中的表達也具有異質性，如果能篩選到表達譜優異的細胞膜表面腫瘤抗原，將對CAR-T的開發大有裨益。

2）創新的CAR設計和篩選技術。CAR包含抗原識別區域、鉸鏈區、跨膜區和信號區等結構域，我們需要針對每種實體瘤的病理特征和靶點抗原特性，對CAR的各組件進行精細設計和篩選，必要時對CAR-T裝配有力的“武器”，使CAR-T能更有效和持久地與腫瘤細胞戰斗；此外，新型的高通量和有效的臨床前評價模型的開發，對CAR-T的研發也至關重要。

3）科學合理的聯合治療策略。實體瘤的治療極其復雜，CAR-T單槍匹馬，往往與腫瘤細胞兩敗俱傷，如果能針對實體瘤的病理特征、CAR-T的作用機理和問題，找到與CAR-T優勢互補的治療藥物，有可能是CAR-T治療實體瘤的一個突破口。未來，免疫檢查點抑制劑、靶向治療、溶瘤病毒、mRNA疫苗等都是CAR-T聯合治療研究的選擇方向。

4）先進穩定的CAR-T制備工藝。相比于血液瘤，實體瘤CAR-T治療通常需要很高的回輸劑量，這對CAR-T制備工藝提出了更高的挑戰。CAR-T制備工藝的持續改進是實現實體瘤CAR-T臨床應用的重要基礎。

相信隨著新技術的研發和業界同仁的努力，未來3-5年CAR-T治療實體瘤一定會取得突破，至少能在一部分腫瘤患者中實現有效治療。

推薦閱讀：何霆點評 | Carl June最新Cell：挑戰實體瘤，不一樣的CAR-T來了……

南京卡提醫學 創始人 
王恩秀博士
技術領域：PC CAR-T細胞療法

PC（peptide-centric） CAR-T打破了CAR-T只能靶向腫瘤細胞表面抗原的局限，綜合利用了“Ag-Ab”與“TCR-pMHC”兩種識別，集合了CAR-T和TCR-T兩種產品的優勢，可以實現CAR-T對于腫瘤胞內抗原的靶向，這無疑擴大了CAR-T的應用場景。

不過，該方法建立在腫瘤細胞特異性peptide綜合分析以及針對于選定peptide抗體篩選基礎之上，因此需要在這兩方面花足氣力。此外，1）peptide需要MHC I的呈遞，臨床上需要考慮特定腫瘤細胞的MHC I表達水平，以期PC CAR-T有足夠的靶可打。2）CAR-T治療實體瘤“突破口”主要在于腫瘤微環境的克服。PC CAR-T是在CAR“識別端”的探索，并沒有改變“激活端”的構造，因此PC CAR-T仍然同樣面對腫瘤微環境的挑戰。

推薦閱讀：王恩秀點評 | Nature突破：攻克實體瘤，PC CAR-T來了

清華大學醫學院教授
華夏英泰創始人 
林欣
技術領域：STAR-T細胞療法

STAR-T的設計思路

STAR-T的思路起源于BCR受體，它與TCR受體結構上相似，也存在可變區及恒定區的結構，在可變區具有CDR抗原結合特異性區域。但與TCR不同的是，BCR受體對抗原的識別不受主要組織相容性復合體（MHC）分子的限制。因此，我們想是否可以改造TCR的結構，使得它與BCR一樣，可以不受MHC的限制，同時還能保持其TCR天然的信號通路的級聯放大效應和傳導。所以，我們對TCR的可變區直接采用了BCR可變區的結構，同時為了天然的TCR信號傳導，對TCR的恒定區及胞內區進行基因突變和增加功能元件等大量的篩選、鑒定工作，最終形成了現在最新的STAR的結構，既可以TCR的天然信號傳導方式激活T細胞，同時不受MHC I限制。

相比CAR-T、TCR-T的優勢

STAR-T與CAR-T相比，首先，其表面抗原的敏感性會更強，與抗原親和力的要求不需要太高就能較好的激活STAR-T細胞。其次，從對靶細胞殺傷效果來看，SATR-T與CD28-CAR-T更相似，比4-1BB CAR-T的殺傷效果強。但其殺傷的可持續性上來看，STAR-T又與4-1BB的CAR-T更相似。即：STAR-T既具有CD28-CAR-T的強力殺傷性又具有4-1BB CAR-T的可持續性。在耗竭方面，由于STAR-T是基于TCR的信號通路，沒有如CAR-T的tonic通路，因此STAR-T沒有本底的非抗原刺激的激活，從而其耗竭也比CAR-T慢，也因此，STAR-T更適合實體瘤，能增加對實體瘤組織的浸潤性。

STAR-T與TCR-T相比，最大的優勢是突破了TCR-T對MHC I的限制性，可以更廣泛的應用于靶標特別明確的腫瘤治療上。

STAR-T技術的優化方向

目前，針對殺傷性、持續性、信號傳導、內吞等問題，STAR的結構，都已經做了比較好的優化，唯一還需要再優化的地方應該是針對不同實體瘤的腫瘤微環境做一些胞外抗原識別區的優化，以及一些功能元件強度的優化，加強對特定實體瘤瘤種的治療效果。

推薦閱讀：林欣點評 | 攻克實體瘤新利器——STAR-T細胞療法
博生吉 董事長 
楊林教授
技術領域：CAR-γδ T細胞療法

γδ T細胞療法的開發瓶頸

CAR-γδ T細胞產品的開發瓶頸主要有兩大方面：1）γδ T細胞的體外擴增培養工藝，2）細胞的工程化改造（也就是CAR基因修飾）方案。

首先，γδ T細胞在人體內的數目相對較少，僅占所有T細胞中的0.5%–5%左右，也因此，如何將這些極少數的細胞擴增至足夠多人使用的劑量，是開發γδ T細胞產品必須面對的第一個挑戰。除了細胞數目之外，如何避免細胞因過度增殖而耗竭，以及如何維持最終產品的細胞純度（過多的αβ T細胞可能產生免疫排斥的風險），都考驗著每家公司的細胞培養工藝。

開發γδ T細胞產品的另一個主要挑戰則是如何對γδ T細胞進行工程化改造。關于免疫細胞工程化改造，一般最常見的方法是使用慢病毒或逆轉錄病毒轉染的方式，然而，相較于一般的αβ T細胞，由于γδ T細胞的天然抗病毒特性，使得對γδ T細胞進行病毒轉染極為困難，不僅病毒轉染極低，也容易出現細胞在培養過程中CAR基因丟失的情況。因此，一些公司開展針對γδ T細胞的雙特異性抗體，繞開了γδ T細胞工程化改造的障礙，也算是一種比較聰明的做法。

γδ T細胞療法的前景

γδ T細胞的一個重要應用場景是開發健康供者來源的異體通用型免疫細胞治療產品。作為異體通用型細胞產品的原材料，天生具備了以下優勢：1）細胞本身即帶有許多抗腫瘤機制，是天然的腫瘤殺手；2）不受限于MHC分子的遞呈機制，異體用于腫瘤臨床治療的安全性已經被多次驗證；3）與UCAR-T不同，UCAR-γδ T細胞不需要利用基因編輯技術敲除TCR基因來減少免疫排斥，因此可避免脫靶等諸多風險；4）至今多篇研究均表明γδ T細胞具備了良好的腫瘤浸潤能力，對于克服一般CAR-T療法的實體瘤障礙（例如：TME）具有極高的潛在能力。

除了上述γδ T細胞的優點之外，已知的UCAR-γδ T細胞的臨床前數據均展示了UCAR-γδ T細胞良好的腫瘤特異性殺傷活性，因此非常看好γδ T細胞療法的前景。

推薦閱讀：楊林點評 | 癌癥免疫療法后起之秀——γδ T細胞

三、NK細胞療法
貝斯昂科 創始人、CEO 
徐天宏博士
技術領域：NK細胞療法

NK細胞療法開發障礙

NK細胞療法想要實現廣泛的臨床應用，主要有3個方面的障礙亟需克服：

1）NK的體外擴增困難。相比T細胞來說，NK細胞的擴增挑戰會更大。如果擴增的問題不能得到很好的解決，那么NK細胞療法作為通用型細胞治療產品，就很難實現真正的通用，成本無法真正下降。而不論是什么來源的NK細胞，外周血、臍帶血或者是干細胞來源，擴增都是目前一個比較大的瓶頸。

2）如何能夠更好地發揮NK細胞的抗腫瘤細胞活性。目前NK細胞治療產品通常都要利用基因工程改造，而這就涉及到NK細胞的轉染。不論是用病毒轉染、電轉或者其他方式的轉染，對NK細胞來說都是一個難題。NK細胞是一種先天性免疫細胞，天然對外來的病毒或者質粒會有抵抗作用，甚至轉染進病毒的NK細胞也很容易被周圍其他NK細胞識別為變異細胞而清除。所以，如何提高NK細胞的轉染效率，從而實現更好的基因工程改造，也是目前亟待克服的一個技術難點。

3）加強對NK細胞生物學機制的理解，從而能夠更好地發揮NK細胞自身活性和特點。因為，目前CAR-T主要是對CD19+B細胞體現了非常好的效果，但CD19是一個B細胞的靶點，不是一個腫瘤特異性靶點，而對于AML等血液腫瘤以及更多的實體腫瘤還缺乏很好的療效。要想NK細胞能夠更好地在這些腫瘤適應癥上取得突破，就不能把思路僅僅局限在加CAR上，因為實際上對于很多實體腫瘤以及AML來說，其實是缺乏像CD19這樣的靶點的。所以必須要對NK細胞自身的生物學機制了解更深入，才能更好的發揮其作為先天免疫細胞的特點，去識別和殺滅腫瘤。

NK細胞療法前景期許

最期待的顯然是 NK細胞療法能夠在實體腫瘤上取得突破，不論是肺癌、肝癌、結直腸癌等這些的相對常見的實體腫瘤，還是肉瘤以及其他的一些罕見的實體腫瘤，包括腦膠質瘤等等。期待NK細胞能夠使這些腫瘤患者產生較高的應答率，不易產生耐藥性，更主要的是能夠顯著延長他們的生存期。同樣，在血液腫瘤里面，AML也是一個嚴重未被滿足的醫療需求。AML是發病率最高的一種血液腫瘤，而現在包括CAR-T療法在內，對AML的治療還缺乏有效性。期待NK細胞療法帶來佳音。

同時，也希望NK細胞療法作為主流通用型細胞療法，能夠把目前居高不下的細胞治療產品價格大幅度降下來。CAR-T現在在中國是一百二三十萬人民幣，在歐美更貴。希望NK細胞的療法能夠控制在十萬人民幣左右，這樣才能真正惠及更多的腫瘤患者。

推薦閱讀：徐天宏點評 | NK細胞療法：百家爭鳴，突破不斷

阿思科力 董事長兼總裁 
李華順博士
技術領域：NK細胞療法

不同來源的NK細胞療法的優勢

NK細胞療法研發整體而言還處于探索研究階段，其細胞來源包括NK細胞系、誘導干細胞、異體NK和臍帶血NK，其優勢各有千秋。NK細胞系可以進行多基因編輯、具有開發成為“集成”藥物的潛力，可以克隆化、均質化、規模化，具有其獨特優勢；誘導干細胞來源的CAR-NK也具有上述獨特優勢，但在NK分化方面還需要改進；異體NK和臍帶血NK比較安全；ML NK是非常好的方向。

未來3-5年前景

NK細胞療法要想取得突破，還需克服增強其疫苗特點、調動機體系統免疫、克服腫瘤微環境等方面的障礙。不過，總體來說，非常看好NK細胞領域，未來3-5年會有很好的CAR-NK藥物治療血液腫瘤，也會有在實體腫瘤方面獲得突破性的治療效果。

推薦閱讀：李華順點評 | NK細胞療法：挑戰實體瘤，砥礪前行

四、基因療法
ASC Therapeutics 創始人、CEO 
姜儒鴻博士
技術領域：AAV基因療法

制約AAV基因療法的幾大因素

AAV基因療法的安全性和療效受多個因素的制約，包括AAV包裝基因的選取和設計，衣殼蛋白對靶向細胞的結合特異性，AAV的生產和質量控制等等。另外，應用于基因治療的AAV工程株與自然界野生型AAV并不相同，近年來關于工程株AAV在人基因組中的非靶向敲入也屢有報道，應引起重視。

在AAV生產方面，目前所面臨的問題包括某些AAV血清型產量低，合規問題以及有經驗的生產商有限。此外，即使在實驗室階段篩選出了優質的重組AAV載體，也常常因大批量生產的瓶頸導致臨床實驗的推遲，這與生產過程的復雜所造成的載體回收率和可重復性比較低有關，AAV大批量擴大化生產的限制會給基因療法的產業化帶來困難。另外，不同的血清型和靶向基因都會影響到AAV的生產工藝，這些都是在開發新產品之前需要綜合考慮的因素。

拓寬基因療法臨床應用的關鍵

目前基因治療中最困難和最有挑戰性的一步當屬藥物的靶向遞送，找到具有高特異性的AAV病毒株對于靶向遞送的效果至關重要。另外，患者的免疫排異反應始終是制約AAV長期療效的關鍵環節之一。

由于基因治療仍是一個比較新的領域，如何測定基因治療藥物的有效性尤其是安全性，目前并未形成成熟的評估體系。發展和建立基因治療藥物有效性和安全性的評估平臺和方法也是藥物研發單位和管理部門正在合作解決的問題。

非病毒載體 VS 病毒載體

從長期看，非病毒載體基因療法是大勢所趨。相比于AAV基因療法，非病毒載體的范圍非常廣泛，多采用化學合成材料，具有低毒性，低成本，低免疫反應，可裝載DNA的尺寸比AAV更寬泛的特點，并且可以裝載DNA以外的成分，例如RNA和蛋白。

但是，目前任何非病毒載體的遞送效果和療效持續性均遠低于病毒載體。近期來看，病毒載體基因療法仍將是臨床首選。

推薦閱讀：姜儒鴻點評 | 新型AAV載體，腦部疾病基因治療新機會

至善唯新 董事長 
董飚博士
技術領域：AAV基因療法

AAV基因療法實現大規模臨床應用需要克服的障礙

根據現有的Spark和BioMarin的兩個相關臨床試驗長期隨訪的結果來看，基于AAV載體治療A型血友病的基因療法距離真正的大規模臨床應用還需要克服下面幾個難題：1）AAV衣殼的細胞免疫。這個主要體現在兩個方面，一個是免疫抑制藥物的選擇和使用時間，二是血清型的選擇。2）長期安全性的評估。基因治療是一種新型療法，成功的治療案例和病人更長期的追蹤數據相對不足，鑒于AAV載體的特性，需要更多的數據和更好的創新性的評估方法。3）藥物設計的優化。在生產過程中盡量減少副產品的含量，提高治療的有效性和安全性。

未來3-5年，基因治療領域可能實現的突破

基因治療為現階段無有效治療手段的疾病（如遺傳病和神經退行性疾病等）提供了新的治療方案，是生物醫藥的前沿技術。目前利用病毒載體的基因療法在遺傳病的治療上取得了非常好的效果，未來幾年，病毒載體的靶向性有望進一步提升；此外，隨著大量相關新藥進入臨床前評估和臨床試驗，未來3-5年內，基因治療可能會在非病毒載體的使用（通過化學合成，獲得靶向細胞種類更多、效率更高的非病毒載體）及針對后天性疾病如感染性疾病上取得突破。

推薦閱讀：董飚點評 | AAV基因療法：讓A型血友病長期治愈成為可能

五、基因編輯療法 

本導基因 創始人 
蔡宇伽博士
技術領域：體內基因編輯療法

體內基因編輯優勢

首先，體內基因編輯在適應癥的選擇上更具多樣性和靈活性，幾乎可以覆蓋所有病種。體內基因編輯無需細胞分離，擺脫了體外培養的條件束縛，因而理論上可以選擇任何細胞或組織來進行編輯。其次，體內基因編輯藥物是通用型藥物，非個體化藥物。終產品對應的是納米顆粒或者病毒載體，而非細胞，從而大幅度減少生產成本，在未來市場上提供患者用得起的基因治療藥物。

技術突破的關鍵

體內基因編輯對載體技術和工藝水平等關鍵環節有更高的要求。特別是載體技術，需要同時滿足安全性與有效性，這需要科學上的底層創新。目前來看，VLP與LNP可以實現mRNA的體內遞送，并且經過了臨床驗證，是較為理想的體內基因編輯治療遞送載體。未來，需要進一步解決載體的組織靶向性問題。

提高安全性的方向

體內基因編輯療法的安全性提升一是從酶入手，開發更加精準的基因編輯酶工具；二是從遞送技術入手，實現組織特異的基因編輯酶遞送以及瞬時性的遞送。總的來說，提高安全性的核心就是要減少脫靶風險和免疫反應風險。

未來展望

長遠來看，體內基因編輯使得HBV、HPV、HIV、HSV等病毒感染的治愈成為可能。此外，體內基因編輯治療代謝類疾病、神經系統疾病取得臨床突破的可能性非常大，像亨廷頓舞蹈癥這樣長期以來沒有實質性突破的疾病有可能通過體內基因編輯被治愈。

推薦閱讀：蔡宇伽點評 | 體內基因編輯的時代終將到來

六、堿基編輯療法

正序生物 聯合創始人 
陳佳教授 
技術領域：堿基編輯療法

基因編輯療法的獨特優勢

基因編輯實際上比較適合由基因突變所導致的遺傳病或者是罕見病，這項技術有著有其它治療方法無法替代的優勢或者特點，它能在基因組上做永久性的精準改變。相對于其它小分子或大分子都需要不斷地給藥，幾月一次或者最多能做到半年給藥一次，基因編輯治療理論上來說可以達到一次治療終身有效，這也是基因編輯的一個特別大的優勢。

未來，隨著基因編輯治療企業和技術的不斷成熟，包括產業界的不斷成熟，會有越來越多的產品被開發出來。基因編輯治療開發的總趨勢是從簡單到復雜，從單基因突變導致的疾病逐漸延伸到由多基因突變或者失調導致的復雜性疾病，當然也希望最終能夠利用基因編輯技術來進行流行性疾病的治療。

超越CRISPR基因編輯的堿基編輯

堿基編輯工具的開發目前已經處于比較成熟的階段，未來幾年內預期能夠看到各種堿基編輯系統在血液科、眼科、肝臟和神經系統的遺傳病/罕見病領域發揮充分潛力。

堿基編輯相對于CRISPR基因編輯是一種巨大的超越。利用CRISPR/Cas9進行任何基因編輯都依賴于DNA雙鏈斷裂的產生，而DNA雙鏈斷裂能夠激活DNA損傷響應通路并最終引發p53介導的細胞凋亡，從而導致被成功編輯的原代細胞/干細胞無法長期在體內存活。更為嚴重的是，利用CRISPR/Cas9進行基因編輯相當于開展了逆向篩選，使得p53突變或表達受到抑制的原代細胞/干細胞具有生長優勢，從而增加了CRISPR/Cas9基因編輯治療的成瘤和致癌風險。而堿基編輯無需產生DNA雙鏈斷裂即可完成編輯，激活DNA損傷響應通路的水平也非常低，從而大大提高了堿基編輯治療的安全性。

推薦閱讀：陳佳點評 | 從CRISPR基因編輯到堿基編輯，開啟下一輪醫學突破
新芽基因 聯合創始人
西湖大學 生命科學學院研究員 
常興博士 
技術領域：堿基編輯療法

四大應用方向

堿基編輯器治療遺傳性疾病目前還處于萌芽階段，應用方向主要包括以下4類：1）精準堿基置換，例如這項新研究中的早衰癥突變修復，以及將鐮刀型貧血突變(纈氨酸) 糾正為不致病的丙氨酸；2）基因失活，例如利用ABE堿基編輯器，產生提前終止密碼子，敲除PCSK9的表達，降低血脂；3）激活沉默基因，例如在HbG的啟動子區引入點突變，在成人血紅細胞中激活胎兒血紅球蛋白的表達，治療地中海貧血或鐮刀型貧血癥；4）修復RNA剪接的異常，例如通過精準編輯剪接位點，誘導DMD基因的特定外顯子跳讀，恢復讀碼框和蛋白表達。

待解決的問題

總體來說，堿基編輯療法治療人類遺傳疾病非常有潛力。不過，這類療法目前還存在一些問題亟須解決，包括：1）受編輯窗限制，很難實現單堿基編輯，可能造成bystander 突變；2）遞送系統的選擇，利用AAV遞送，面臨著可能的免疫系統過度激活的風險；3）在體內的一些組織器官中，編輯效率還有待進一步提高；4）脫靶效應。

當然，每種新的平臺和技術，從實驗室走向臨床，必然有各種各樣需要克服的障礙。相信，隨著這些問題被逐個攻破，堿基編輯療法會在其最適合的應用場景和疾病領域引發變革，與CRISPR基因編輯、基因治療技術一起，治療很多現在的不治之癥。

推薦閱讀：常興點評 |Nature里程碑：堿基編輯療法獲突破！治療早衰癥，小鼠壽命從7個月延長至1.5年

七、溶瘤病毒
唯源立康 創始人 
李秉珅博士
技術領域：溶瘤病毒

基于HSV開發溶瘤病毒療法的優勢

首先從溶瘤的角度來看，HSV尤其是HSV-1的溶瘤性非常好，比腺病毒的溶瘤能力要強很多。在臨床應用上，使用HSV病毒的量一般在107~108 pfu就可以，而腺病毒一般要用到1012 pfu以上。其次，HSV溶瘤病毒安全性高。除了作為溶瘤病毒，HSV在神經系統疾病的基因治療中能潛伏在神經系統內長期表達治療所需的功能基因。此外，HSV的裝載能力很強，能搭載約30 kb的外源基因，像基因治療中常用的AAV載體最多只能裝4 kb左右的外源基因，因此AAV在負載較大基因或在多基因疾病的治療方面優勢不足。

當然，HSV在應用過程中也存在著一些難題，一是HSV載體的構建難度較為復雜，相比于AAV、腺病毒等載體，HSV載體的構建在刪除致病基因和插入功能基因的過程上會相對繁瑣一些，需要有豐富經驗的研究人員進行操作。二是在生產方面的要求較高，例如HSV-1在生產過程中需要盡量保證其囊膜不破裂。

阻礙溶瘤病毒療法快速發展的主要因素

過去溶瘤病毒開發中整體的生產工藝不夠完善，這制約著療法的發展，其次，在包括T-Vec在內的早期溶瘤病毒療法中，載體的構建思路比較保守，設計載體所攜帶的基因都是相對來說非常成熟的基因。現在的溶瘤病毒載體開發就會“大膽”一些，會在其中添加一些新穎的基因，例如單抗、雙抗、多抗等基因現在都有嘗試加到載體中。

溶瘤病毒整體來看還是一種比較年輕的療法類型，T-Vec的獲批也證明了HSV在成藥性方面獲得了認可。現在，溶瘤病毒療法開發公司也都在嘗試將多種治療性基因添加到病毒載體中，提高療法的抗腫瘤作用，因此在未來幾年，這方面肯定會獲得一些突破性的進展。

推薦閱讀：唯源立康李秉珅：不忘初心，做溶瘤病毒領域的創新者

亦諾微 創始人、董事長兼CEO 
周國瑛教授 
技術領域：溶瘤病毒

溶瘤病毒治療腦瘤的挑戰

腦瘤在臨床治療上由于它本身對放化療的不敏感，加上血腦屏障等因素，使得臨床治療手段非常有限，因此人們對選擇性殺傷腫瘤的溶瘤病毒有了期待，除皰疹病毒之外，其它溶瘤病毒也正被開發用于治療腦瘤。 但臨床上溶瘤病毒腦瘤治療需要克服的挑戰也非常明顯，主要包括：1）如何進行顱內多次給藥？2）如何克服給藥后病毒復制引發局部炎癥反應導致的腦水腫？3）單次給藥的臨床終點如何設計？4）靜脈給藥如何突破血腦屏障并且靶向性地到達腫瘤部位？

溶瘤病毒未來突破方向

展望未來幾年，我認為，溶瘤病毒領域可能會在以下幾個方面有所突破：首先，溶瘤病毒將更多地通過聯用，從而革命性地提高其它抗腫瘤藥的療效；其次，瘤內給藥的局限將漸漸被靜脈注射的溶瘤病毒產品所打破；此外，隨著免疫治療更多研發成果出現，溶瘤病毒也將武裝攜帶更有效的免疫治療基因組合，使得溶瘤病毒的單藥療效上一個新的臺階。

推薦閱讀：周國瑛點評 | 溶瘤病毒治療惡性腦瘤I期臨床結果積極，20多年堅持終見曙光

八、新抗原疫苗

紐安津 創始人、董事長 
陳樞青教授
技術領域：新抗原疫苗

形式多樣

目前全球有很多種新抗原腫瘤疫苗的藥物形式，大多數研究都是以多肽的形式給藥，原因是多肽最直接、成藥性以及安全性相對較好、基礎數據多，當然多肽也有缺點，就是不同序列多肽的理化性質差異較大，工藝路線和質量標準研究的難度較大。mRNA的優勢是制備簡單、不同序列的抗原物質的理化性質相差不大、易于生產，缺點是穩定性差、成藥性差、基礎數據欠缺、尤其人體安全性數據有限。DNA的優勢是制備簡單、穩定性好，缺點是基因是否會整合到人類基因組尚無定論，存在安全性隱憂。DC細胞的優勢表現在新抗原的負載在體外進行，影響因素相對較少，缺點是需要抽血、細胞分離、誘導成熟、抗原負載、細胞擴增、操作步驟復雜、質量難于控制，存在安全性隱患。病毒載體的優勢是制備簡單、穩定性好，缺點是常用病毒都有人體接觸史，體內存在天然抗體，因此病毒易于被人體免疫系統清除，另外，病毒本身基因組較大、抗原性強，會消耗大量體內免疫資源，使得抗腫瘤免疫能力被沖淡，副作用也不易把握。

成本問題

個體化腫瘤疫苗是根據個體的體細胞突變經人工智能軟件分析設計疫苗的，每一個患者都有不同的新生抗原，因此，疫苗都是“訂做”的。從獲得腫瘤組織到測序、人工智能分析、再到疫苗制備，涉及很多技術環節，需要一定的時間，目前來看一般需要2-3個月，成本也很高，但是，隨著臨床應用的開展，研究流程會加快，成本也會下降，這是新技術發展的基本規律。

未來前景

盡管新抗原理論建立時間不長，該領域的發展尚處于初級階段，但隨著大量研究者的涌入，新技術、新手段日新月異，可以預見新生抗原疫苗領域會迅速發展，成為臨床腫瘤治療主要手段，徹底改變腫瘤治療領域的現狀。而更精準的新生抗原分析手段、更聰明的人工智能疫苗設計軟件、更完善的疫苗制備工藝流程、更簡便易行的質量控制標準和更準確的個體化臨床聯合用藥方案，都將是讓個體化腫瘤疫苗提高療效、降低副作用的保障。

推薦閱讀：陳樞青點評 | 新抗原疫苗：開啟癌癥免疫治療2.0時代

九、外泌體療法

浙江大學 醫學院 
蔡志堅教授
技術領域：外泌體療法

外泌體臨床轉化面臨的問題

外泌體臨床轉化主要面對的問題是外泌體的細胞來源及產業化級別的外泌體制備。“O”型血紅細胞是最佳的外泌體來源。由于它們本來就是血制品的天然成分，輸血已經有上百年歷史，安全性毋庸置疑。而且，紅細胞是體內數量最多的細胞，可很方便的獲得臨床應用的外泌體產量。不過，我國對血制品管控，導致紅細胞的來源成為很大的阻礙。間充質干細胞是經美國FDA獲批的可應用于臨床病人回輸的細胞，因此，間充質干細胞來源的外泌體是將來比較容易獲批的藥物載體。而產業化外泌體的制備可通過間充質干細胞的生物發酵培養來實現。

與其他化學藥物不同，外泌體含有的成分比較復雜，而且目前沒有任何技術能提取到100%純度的外泌體。因此，外泌體產品的質控也是目前面臨的較大挑戰。此外，通過人工修飾使外泌體獲得疾病的靶向性，也是提高外泌體治療產品應用價值的關鍵。

推薦閱讀：蔡志堅點評 | 外泌體，掀起藥物研發下一波熱潮

十、AI制藥

普美瑞生物 首席科學顧問 
常珊博士
技術領域：蛋白質復合物結構預測

蛋白質復合物結構預測面臨的障礙

Alphafold等基于深度學習的蛋白質復合物結構預測面臨的主要障礙還是在數據方面：1) 結構生物學解析的蛋白質復合物結構數量要遠少于單體蛋白，因此可供訓練以及預測所需要的模板結構數目相對較少甚至缺失；2) 蛋白質復合物中不僅僅只包含兩條鏈，更高階的復合物結構會存在多條鏈，多條鏈之間兩兩相互作用的情況會隨著鏈數增加變得更加復雜，高階復合物結構預測的誤差也會因此變大；3) 蛋白質復合物中每條鏈都需要有足夠的多序列比對(MSA)數據，且多個異源蛋白之間需要將序列比對的數據進行配對，因此，異源復合物的預測準確性會比同源的蛋白質復合物預測情況要差一些。

總體來看，蛋白質復合物結構預測方法上已經取得了很大的突破，障礙主要還是可利用數據欠缺的問題。因此，增加更多的實驗結構和序列比對信息，是克服障礙的途徑，但短期內并不容易解決。值得考慮的是，采用一些基于物理理論的方法增加約束，或者去引入和挖掘一些新的生物學數據，有可能會進一步提高預測的準確性。

AI制藥未來3-5年的突破點

AI藥物研發目前總體處于群雄逐鹿，方興未艾的階段。AI應用的場景非常多，但能達到Alphafold2這種重大突破的并不多。未來3-5年，AI藥物研發有可能在部分領域取得突破，如通過AI發現新的靶點，根據AI預測的靶點結構設計新的藥物，AI技術啟發發現一些新的分子骨架。但目前大多數藥物發現還是通過分子對接方法來進行靶點和化合物分子的復合物結構預測。如果和目前蛋白質結構預測的Alphafold2一樣，出現了非常準確的AI蛋白質-小分子結構預測技術，那很有可能藥物開發將會迎來重大突破。