01
陜西-藥品上市后變更管理問題
（特別聲明：僅代表基于現行政策法規和指導原則下的觀點和認識，供藥品上市許可持有人和藥品生產企業參考，隨著科學監管研究和技術審評認知進展，本常見問題解答的相關內容將不斷完善。）
問題1：已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？
答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應根據產品的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。
若產品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。若持有人經過充分評估，減少檢驗報告批次數量，應同時提供理由充足的評估報告。
問題2：化學藥品中等變更的穩定性研究需提供幾批樣品的研究資料？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩定性研究批次有較明確要求，多數變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。
可根據產品生產質量特性進行確定，但應不低于指導原則要求。若持有人經過充分評估，減少研究批次數量，應同時提供理由充足的評估報告。指導原則對變更前樣品穩定性研究批次未明確要求，企業可根據研究情況酌情提供。
問題3：中等變更一般需提供不少于3個月的穩定性數據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數據，不提供3個月的數據？
答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩定性考察按照方案繼續進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。
問題4：中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣品？
答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應包括質量標準中規定的溶出度檢查介質。若產品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質中測定溶出曲線；若產品屬于BCS1類藥物，可僅進行標準介質中溶出曲線對比。
溶出度研究應對至少三批樣品進行檢測。
問題5：化學藥品固體制劑生產過程中的干燥方式由烘箱干燥變為流化床干燥，屬于哪類變更？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，制劑生產過程或生產工藝發生根本性變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制劑或相反變更，生產過程干燥方法從烘箱干燥變為流化床干燥或相反變更等，屬重大變更。
問題6：變更制劑原料藥供應商申請事項，需提供新產地原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供新產地原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業執照、藥品生產許可證）、質量保證協議、購進憑證（如發票等）及出入廠檢驗報告等。
問題7：變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規格，是否對每個規格均進行研究？
答：參照ICHQ12相關要求，同品種多規格產品，若處方等比，可選擇有代表性的規格進行研究，并提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，應對每個規格進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。
問題8：變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多種內包材，是否對每種內包材產品均進行研究？
答：同品種多包材產品，應對每種包材進行研究。若僅對一種包材的產品進行研究，則應提供充分的分析與風險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應在備案表中備案的內容明確包材種類，表明本次變更原料藥供應商僅涉及該種包材產品。
問題9：化學藥品制劑增加原料藥供應商是否需要省藥檢所報告？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。未明確要求需省所抽樣或企業送樣，可以提供企業自檢報告。
問題10：某化學藥品有多種內包材，或者多個規格；延長有效期，是否每種內包材、每個規格均進行研究？
答：同品種多內包材產品，需每種內包材均進行研究；若僅提供了一種內包材產品的數據，則表明僅延長該種內包材產品的有效期，應在備案表中備案的內容明確內包材種類。同品種多規格產品，可以每個規格均進行研究，也可以參考穩定性研究指導原則進行多規格的穩定性研究設計。
問題11：變更原料藥的包裝裝量、包裝材料和容器的尺寸和/或形狀的變更，對變更研究工作和穩定性的要求如何？鋁聽窄口變為廣口、PE袋尺寸大了一號等情況對穩定性考察是否有要求？
答：參照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》變更原料藥的包裝裝量及包裝材料和容器的尺寸和/或形狀的變更，進行評估、研究和驗證。若上述變更是因為原料藥存在穩定性問題而進行的，應按照重大變更進行申報。
問題12：某化學藥品的注冊批件中有附條件審批的內容，要求對質量標準進行完善（如要求對基因毒性雜質進行研究控制）。企業進行了相關研究，可否按照變更注冊標準中新增檢驗項目進行備案？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，注冊標準的中等變更包括新增檢驗項目，但該變更不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。若注冊批件中要求對質量標準進行完善，申請人應在充分研究后向國家藥審中心提交補充申請。
問題13：企業根據國家局有關要求收集的不良反應，申報“補充完善國內生產藥品說明書安全性信息”是否可以報省局備案？
答：不可以。根據《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》，修訂不良反應，如增加或刪減不良反應信息，修訂已知不良反應的發生頻率等按重大變更B類管理，應向國家藥品監督管理局藥品審評中心提出補充申請。
問題14：申報某變更事項的同時存在其他關聯變更，應如何處理？
答：應在充分評估驗證的基礎上，明確變更分類，研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行，同時建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。若關聯變更為中等變更，可分別單獨向省局申請備案，也可關聯申報，并在備案申請表中的申請事項分類（第5項）將關聯變更的事項同時勾選，一并提供相關研究資料。
問題15：某制劑長期未生產，無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比，如何進行備案？
答：此種情況在實際中確實存在。指導原則中規定進行質量和穩定性對比的主要目的是為了評價變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。
一般應對變更前后原料藥和制劑進行對比研究；若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；
若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；若無法開展對比研究，則應參考對新產品的要求進行研究申報。
問題16：省局備案類變更，在國家局網站查詢到已被公示是否可以立即實施？
答：根據國家局和省局有關藥品上市后變更管理的有關規定，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交備案資料后即完成備案。對于備案類變更，持有人自備案完成后即可實施。
藥品監管部門發現持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當的，應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產上市的藥品開展風險評估，采取相應風險控制措施。
問題17：微小變更及備案類的變更如何與再注冊時的信息對接更新？
答：申報再注冊時，已完成相關變更申請的，提交年度報告或相關變更批準文件；申報再注冊時同時發生相關變更的，持有人應按要求進行變更研究，對研究結果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，按相關規定通過補充申請、備案或者年度報告實施各項變更。
02
山東-藥品上市后變更問題
1、備案申請表填報需要注意哪些問題？
答：備案申請表是重要的申報材料之一。根據工作實踐匯總常見問題如下：
1）備案公示信息是直接從申請表中抓取，無法修改，請重點關注藥品名稱、規格、批準文號、上市許可持有人及地址、生產企業及地址、備案內容等項。
2）第5項申請事項分類：根據已發布的變更指導原則分類申報，關聯變更的事項需同時選中。
3）第20項備案的內容：此項為國家局網站直接公示的內容，填寫時請仔細核對，內容應表述全面并清晰準確，以變更有效期或包裝材料為例：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規定修訂；本品在雙鋁泡罩基礎上增加鋁塑泡罩包裝，說明書和包裝標簽按規定修訂。
4）第28項注冊申請人與第29項生產企業均需要填寫，簽字蓋章處不可空缺。
5）上傳蓋章后的申請表掃描件，數據核對碼應與網上填報的一致。
2、省局備案類變更，在國家局網站查詢到已被公示是否可以立即實施？
答：根據國家局和省局有關藥品上市后變更管理的有關規定，對于備案申請，省局自簽收之日起5日內對備案信息進行核對并予以公示，并規定自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗（現場檢查、抽樣檢驗的時間不計入上述時限），因此存在已被公示的備案因未通過審查而被取消的情況。持有人應當充分發揮主體責任，對已公示的變更進行風險評估，決定實施的時間點并承擔相應的責任。
3、化學藥品部分微小變更是否僅對變更后1批樣品進行檢驗即可，無需進行工藝驗證？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》將變更分為微小、中等、重大，雖然是基于變更對產品的影響，但不同品種千差萬別，不能一概而論。指導原則規定的研究驗證工作是最低要求，持有人應充分發揮主體責任，根據具體情況具體分析。
4、《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？
答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應根據產品的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。若產品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。
5、化學藥品中等變更的穩定性研究需提供幾批樣品的研究資料？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩定性研究批次有較明確要求，多數變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。可根據產品特點進行確定，但應不低于指導原則要求。指導原則對變更前樣品穩定性研究批次未明確要求，企業可根據研究情況酌情提供。
6、中等變更一般需提供不少于3個月的穩定性數據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數據，不提供3個月的數據？
答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩定性考察按照方案繼續進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。
7、中等變更要求進行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？
答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應包括質量標準中規定的溶出度檢查介質，具體可參考相關指導原則的規定。
8、變更制劑原料藥供應商申請事項，需提供新產地原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供新產地原料藥效期內的批準證明性文件（如注冊批件、再注冊批準通知書、與制劑共同審評審批結果截圖等）、生產證明性文件（營業執照、藥品生產許可證）及出入廠檢驗報告等。
9、變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規格，是否對每個規格均進行研究？
答：同品種多規格產品，若不同規格的原輔料比例基本一致，可選擇某個有代表性的規格進行研究，需同時提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，可以對每個規格均進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。
10、變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多種內包材，是否對每種內包材產品均進行研究？
答：同品種多包材產品，應對每種包材進行研究。若僅對一種包材的產品進行研究，則應提供充分的分析與風險評估資料，證明所研究包材具有代表性；若無法提供評估資料，則應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類，表明本次變更原料藥供應商僅涉及該種包材產品。
11、變更制劑原料藥供應商申請事項，制劑有關物質和含量等關鍵質量屬性的檢測方法是否需要進行方法學驗證或確認？
答：若檢測方法適用于變更后產品，檢測方法無變更，可不進行方法學確認或驗證；若不適用，則建議參考相關指導原則建立新的檢測方法，進行研究驗證，開展對比研究。
12、變更制劑原料藥供應商申請事項，某制劑長期未生產，無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比，如何進行備案？
答：此種情況在實際中確實存在。指導原則中規定進行質量和穩定性對比的主要目的是為了評價變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。一般應采用產品，對變更前后原料藥和制劑進行對比研究；若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；若無法開展對比研究，則應參考對新產品的要求進行研究申報。
13、某產品生產銷售多年，能否根據企業自己收集的不良反應情況等信息，通過備案對說明書相關項目進行修訂？
答：不能。該事項屬于重大變更。
14、原研品說明書對適應癥、用法用量等進行了調整，能否通過省局備案對自制品的說明書進行修訂？
答：不能，該事項屬于重大變更。僅根據已在我國上市的原研（或參比制劑）最新版說明書修訂安全性信息屬于中等變更。
15、某產品的包裝標簽，修改（包括增加或刪除）商標，是否需要備案？
答：不需要。
16、對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？
答：不可以。省局備案目前無法查閱申報CDE的相關資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩定性研究資料及相關圖譜。
17、某化學藥品有多種包材，或者多個規格；延長有效期，是否每種包材、每個規格均進行研究？
答：同品種多包材產品，需每種包材均進行研究；若僅提供了一種包材產品的數據，則表明僅延長該種包材產品的有效期，應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類。同品種多規格產品，可以每個規格均進行研究，也可以參考穩定性研究指導原則進行多規格的穩定性研究設計。
18、某產品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？
答：不需要?；?、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求均明確規定，提供修訂后的說明書和包裝標簽樣稿及修訂說明，所以產品變更有效期，同時包括了對說明書和包裝標簽的修訂，故無需重復備案。建議在備案表中備案的內容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規定修訂。
19、某化藥特殊劑型制劑，通過總混增大批量，前面每料的制備工藝不變，是否可以判定為中等變更？
答：根據指導原則，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產品特點和工藝復雜程度確定的，與增大批量的方法無關。但僅通過總混增大批量，一般認為對產品影響相對較小。
20、某化學藥品的注冊批件中留有作業，要求對質量標準進行完善（如要求對基因毒性雜質進行研究控制）。企業進行了相關研究，能否按照變更注冊標準中新增檢驗項目進行備案？
答：不可以。注冊標準的中等變更包括新增檢驗項目，但指導原則明確說明該變更不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。若注冊批件中留有作業，要求對質量標準進行完善，說明獲批時產品質量控制方面尚存在不足，故該變更應報CDE。
21、某藥品申報了藥品上市許可持有人變更并已獲批，現準備對該品種的說明書和標簽中上市許可持有人信息進行修訂，是否需要備案？
答：不需要?！兑焉鲜谢瘜W藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》規定，根據國家藥品監督管理局批準文件所做的變更，如更改藥品名稱或商品名稱等，屬于藥品說明書微小變更的情形。故持有人變更獲得批準后，可根據內部變更程序相應修訂說明書和標簽中上市許可持有人信息，無需備案。
22、某化學藥品中使用輔料磷酸氫二鈉十二水合物，執行標準為《中國藥典》2015年版四部；該輔料在《中國藥典》2020年版四部中更名為“磷酸氫二鈉”，持有人是否需要對說明書（含標簽）中該輔料名稱的變更進行備案？
答：不需要。《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》規定，根據國家藥品監督管理局批準文件所做的變更，如更改藥品名稱或商品名稱等，屬于藥品說明書微小變更的情形?！吨袊幍洹肥俏覈幤繁O管體系的重要組成部分，具有法律效力。藥典收載的部分輔料的名稱因藥典升級會有修訂，并提供了名稱對照表，見《中國藥典》2020年版四部Ⅸ頁。故《中國藥典》2015年版四部收載的上述輔料在說明書（含標簽）中名稱的變更屬于微小變更，無需備案。
23、某藥品有多個規格，現按照國家局公告要求統一修訂說明書，能否多個規格一起備案？
答：若不同規格的藥品使用同一說明書，可以一并申報備案。此時，《境內生產藥品注冊-備案表》第12項【規格】、第22項【原批準注冊內容及相關信息】，應填寫本次備案涉及的該品種全部規格和批準文號，說明書及標簽的修訂說明亦應包括所有規格；若不同規格藥品使用兩個及以上說明書，建議分別備案。
24、某藥品的包裝標簽，調整大小、更換背景顏色，是否需要備案？
答：不需要。但調整或更換后的藥品包裝標簽應符合《藥品說明書和標簽管理規定》（局令第24號）相關要求。
25、某化藥注射劑變更輔料的供應商，屬于哪種變更？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對于注射劑變更輔料的供應商未明確規定，僅列舉了普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑、非無菌半固體制劑，并規定其他劑型可參考列舉的三種劑型進行管理。
持有人應基于對藥品的深刻理解，結合輔料的化學結構、純度以及在制劑中的用途等因素，參考指導原則列舉的三種劑型進行綜合評估研判，確定變更級別。
26、某化藥注射劑，刪除或增加工藝中使用的活性炭，是否歸屬中等變更？
答：活性炭在注射劑中主要起吸附熱原、脫色、助濾等作用，不論刪除或增加對藥品質量影響可能較大，一般歸屬制劑生產工藝的重大變更。
27、某化學原料藥，刪除或增加重結晶過程中使用的活性炭，是否歸屬中等變更？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中涵蓋的變更原料藥生產工藝主要指化學合成原料藥生產工藝或半合成原料藥的化學合成及之后的生產工藝的變更。
若該原料藥屬于該指導原則范疇，持有人首先應充分分析評估刪除或增加工藝中使用的活性炭的必要性、可行性等。若該變更是因為原料藥生產過程中發現存在工藝缺陷或穩定性問題而進行的，應歸屬重大變更。
若因其他原因，也需具體情況具體分析：若該變更發生在最后一步反應之前的反應步驟，經過充分分析評估與研究驗證，不影響原料藥關鍵質量屬性，可按照中等變更進行備案；若發生在最后一步反應及之后步驟，一般認為歸屬重大變更。
若原料藥不屬于該指導原則范疇，應參照相關指導原則研究確定變更分類。
28、某化藥制劑，采用相同設計和工作原理的生產設備替代另一種設備，是否不需要備案？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，采用相同設計和工作原理的生產設備替代另一種設備，一般歸屬微小變更。
但生產設備的變更往往與藥品生產工藝（包括工藝參數）、批量等的變更密切相關，故應評估設備變更是否觸發了關聯變更；若有，應按照相關規定提出補充申請、備案或報告。
29、通過仿制藥一致性評價品種，延長有效期是否需同時提供參比制劑穩定性數據？
答：延長有效期，重點關注的是自制品穩定性考察數據與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規定等。
若效期末數據與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數據。若自制品穩定性數據出現一定的不良趨勢，此時如果提供了參比制劑穩定性數據，且自制品變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為自制品延長有效期的支持性信息之一。
30、某化學藥品的質量標準中無有關物質檢查項，若延長有效期，能否不考察有關物質？
答：此種情況應具體問題具體分析。有關物質檢查是藥品質量研究和穩定性研究的關鍵內容之一，原則上應考察有關物質。若質量標準中無有關物質檢查項，應參考相關指導原則和文獻（如各國藥典）等，并經充分研究驗證建立科學合理的有關物質檢查方法，對藥品進行包含有關物質項在內的穩定性研究，以支持有效期變更。
對于物質基礎特別簡單（如無機鹽類藥品）或確實無法建立有關物質檢查方法的，在提供充足的理論和研究依據基礎上也可不考察有關物質。
其他類變更，若涉及有關物質研究的，原則上與上述要求相同。
31、某藥品變更有效期，需要提供三批樣品長期穩定性數據。若該三批樣品不是連續生產的，而是不同時間生產的，是否認可？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中“變更有效期和貯藏條件”章節中規定要求提供三批樣品的長期穩定性考察數據，并沒有“連續生產的三批樣品”的表述。一般建議采用連續生產的三批；如采用不同時間生產的商業化生產規模樣品的穩定性數據申請變更有效期，應關注所有進行穩定性考察批次產品的穩定性數據，需均符合要求且具有批間一致性，在此基礎上也可以認可。
32、化學藥品變更內包材屬于中等變更的情形，是否可以在生產原批準包材的藥品時，僅采用新包材包裝少量樣品進行研究申報？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中規定，對于此類變更需進行包裝工藝驗證。另外還規定，變更研究驗證建議采用商業化生產規模樣品；如采用中試規模樣品，應提供充分的依據。為保證變更后包裝工藝的持續穩定，建議采用商業化生產規模的樣品進行研究申報。
33、某化藥注射劑膠塞由裸塞變更為覆膜塞，是否歸屬中等變更？
答：該變更涉及注射劑直接接觸藥品的包裝材料，一般歸屬重大變更。
34、某車間藥品為安瓿瓶包裝的小容量注射液，擬增加安瓿瓶供應商，能否按照中等變更申報備案？該車間涉及多種藥品、多個規格，是否均需要進行研究？
答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定變更注射劑包裝材料和容器的供應商為中等變更，故增加同材質的安瓿瓶供應商可以按照備案進行申報。
由于不同品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應商的安瓿瓶，對藥品的影響也不可能完全相同，故每個品種均需進行充分的研究驗證。
對于多規格藥品，若不同規格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個有代表性的規格進行研究（需同時提供選擇的依據和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應對每個規格均進行研究。
35、某化藥片劑批準時采用鋁塑板包裝，擬在鋁塑板外面增加復合膜袋，是否歸屬中等變更？
答：申請人首先應進行充分分析評估，明確增加復合膜袋的原因。一般情況下，在鋁塑板外面增加復合膜袋這類已在口服固體制劑中廣泛應用的次級包裝，對保障藥品的質量和穩定性能起到有益的作用。根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等的規定可歸屬微小變更。
36、某化藥片劑在批準時采用鋁塑板包裝，且鋁塑板外套復合膜袋。現擬去除復合膜袋，是否歸屬中等變更？
答：一般認為，采用上述包裝形式是經過充分評估和研究驗證的，證明采用該種包裝形式才能夠有效保障藥品有效期內質量符合規定；同時，《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》也規定去除對藥品提供額外保護的次級包裝（如高阻隔性外袋）為重大變更。建議慎重考慮該類變更。
37、某瓶裝化藥片劑，擬在瓶中增加藥棉或紙條，是否需要備案？
答：藥棉或紙條屬于與藥品直接接觸的填充物，可以按照中等變更申報備案。建議關注其合法來源。
38、某化藥片劑，擬采用塑料瓶包裝，是否需要做開啟后的穩定性研究？
答：對于制劑開啟后的穩定性研究，我國已出臺的指導原則已有相關規定，比如《中國藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”規定“有些藥物制劑應考慮考察臨用時配制和使用過程中的穩定性”；
《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》規定“對臨用現配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩定性試驗或開啟后使用的穩定性試驗”、“放置條件和研究時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程”。
申請人應充分發揮主體責任，基于對藥品性質的深刻理解，按照上述指導原則等的規定對藥品開啟后使用的穩定性進行評估與研究。
39、某原料藥對致突變雜質進行了較充分的研究控制，且訂入質量標準；但獲批后生產的多個批次均未檢出，能否通過備案刪除致突變雜質檢查項？
答：不可以。《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》明確規定，刪除注冊標準中的任何項目均屬于重大變更，需向國家局提出變更注冊標準的補充申請，經批準后才能實施。
40、藥品在同一個生產地址內由一個生產車間變更至另一車間，是否需要申報注冊事項變更？
答：需要。根據國家藥監局2021年1月份發布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規定，藥品生產場地變更指生產地址的改變或新增，或同一生產地址內的生產場地的新建、改建、擴建。
目前藥品生產工藝信息表中藥品生產場地已經具體到車間和生產線，故藥品生產場地由一個生產車間變更（含增加）至另一車間，在同一車間內變更（含增加）生產線，車間（或生產線）的改建、擴建，均屬于變更藥品生產場地的注冊事項，需要進行相應的研究并申報。
03
江蘇-上市藥品變更備案問題
1、備案申請表填報需要注意哪些問題？
答：備案申請表是重要的申報材料之一，在備案申請表填報需要注意以下幾點：
（1）申請表按批準文號申報。對于企業名稱及生產場地變更（僅限文字性變更）的，應將變更后藥品說明書和標簽上傳。
（2）備案公示信息是直接從申請表中抓取，無法修改，請重點關注藥品名稱、規格、批準文號、上市許可持有人及地址、生產企業及地址、備案內容等項。相關內容應與相關部門批準或備案信息保持一致。
（3）申請表第5項：申請事項分類，在變更備案時，關聯變更事項需同時勾選。
（4）申請表第20項：備案的內容，此項為國家局網站直接公示的內容，填寫時請仔細核對，內容應表述全面并清晰準確，以變更有效期或包裝材料為例：根據質量標準**制定了穩定性考察方案，穩定性數據結果符合方案要求，本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規定修訂；本品在雙鋁泡罩基礎上增加鋁塑泡罩包裝，說明書和包裝標簽按規定修訂。僅填寫中等變更事項，不得添加微小變更事項。
（5）申請表第21項：需將本次變更備案事項的關聯變更一并填寫，包括微小變更。
（6）申請表第28項：注冊申請人與第29項生產企業均需要填寫，簽字蓋章處不可空缺。如存在多個受托生產企業，則需逐一填寫。
（7）上傳蓋章（包括騎縫章）后的申請表掃描件，數據核對碼應與網上填報的一致。
2、省局備案類變更，在國家局網站查詢到已公示是否可以立即實施？
答：依照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀第二十六條:備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進行備案，提交備案資料后即完成備案，相關變更就可以實施。
3、附件需要上傳哪些文件？
答：僅需上傳與此次變更相關的證明性文件，不涉及的文件無需上傳。
4、關于說明書、標簽備案有哪些常見問題？
答：（1）藥品首次取得上市許可后，持有人應按照《藥品說明書、標簽管理規定》自行審核藥品說明書、標簽，如按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求需向省局進行備案的，應提交備案申請；
（2）以補充申請形式下發的批件附件中只有說明書、無標簽的，其標簽需按照中等變更事項向省藥監局提交備案；
（3）如補充申請所批標簽內容與說明書不一致，需要修訂標簽的，持有人應厘清不一致的原因，屬于中等變更事項的向省藥監局提交備案申請。
5、中等變更的說明具體有什么要求？
答：變更說明應以綜述的形式加以表述，應對持有人自身變更控制體系、本次變更的基本信息、發起變更的原因、所做研究以及評估進行概述，最后寫明本次變更在自身變更控制體系評價結果、內部審批情況。
6、怎么處理減少原料藥供應商或變更原料藥供應商名稱（主體不變）的問題？
答：減少原料藥供應商或變更原料藥供應商名稱（主體不變），屬微小變更類別，由持有人按內部變更控制體系進行管理，在持有人年報中報告。變更原料藥經銷商，原料實際生產商未發生改變的，也屬微小變更。
7、變更與藥品有效期問題
答：藥品有效期確定應以穩定性試驗數據為基礎，持有人應就變更的事項對藥品質量風險進行研判，確定所做變更對藥品有效期產生的影響，開展必要的穩定性試驗，確定藥品有效期后再履行藥品變更的有關程序。需要強調的是，持有人對藥品質量負主體責任，應確保發生變更的藥品在有效期內符合質量要求。
8、化學藥品注射劑處方中的輔料用量變更如何界定？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》要求，指導原則未涵蓋劑型輔料用量的變更按照重大變更管理。
9、某制劑長期未生產，無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比，變更備案工作如何開展？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更前后不應對產品的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。質量和穩定性對比的主要目的是評估變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性，一般應采用變更前后原料藥所生產的制劑進行對比研究；
若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；
若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；若無法開展對比研究，則應參考針對新產品的要求進行研究申報。
10、補充申請提交的生產工藝信息表與原注冊申報文件不完全一致，現在進行變更時，變更基礎是依據生產工藝信息表還是依照原有的注冊申報文件？
答：隨批準的補充申請一并提交的生產工藝信息，后續變更原則上應以此工藝信息為基礎。持有人對上市藥品變更負有管理責任，對藥品進行全生命周期管理，無論發生何種變更，其變更的基礎和管理均應符合有關法律法規和指導原則要求。
11、僅持有人主體變更的，受托生產企業如何申請GMP符合性檢查？報送哪些材料？
答：受托生產企業（接受委托生產或委托改自行生產）應按照省局《關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的通告》（2020年８號）要求，向省局藥品審核查驗中心報送藥品ＧＭＰ符合性檢查資料。
報送材料除按《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（國家藥監局公告2020年第47號）附件2要求外，還應提供：
（1）變更持有人的《藥品補充申請批準通知書》。
（2）受托生產品種相應劑型的GMP符合性證明，如等檢查公告(如有)。
（3）藥品委托生產質量協議。
（4）對照藥品生產監管法規及藥品GMP，變更持有人引起的受托方藥品生產質量管理體系的變化情況及變更風險自評估意見。
12、僅持有人主體變更的，持有人如何申請GMP符合性檢查？報送哪些材料？
答：持有人（委托他人生產的）應按照省局《關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的通告》（2020年８號）要求，向省局藥品審核查驗中心報送藥品ＧＭＰ符合性檢查資料。
報送材料只需報送《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（國家藥監局公告2020年第47號）附件2要求的1、2、3、4、5、6、12、13、14號材料，無需報送涉及生產場地的7、8、9、10、11號材料。
此外，還應提供：
（1）變更持有人的《藥品補充申請批準通知書》。
（2）持有人自行生產或委托他人生產相關的GMP符合性檢查公告（如有）。
（3）藥品委托生產質量協議。
（4）持有人對受托生產行為進行全程監督的相關制度性文件及記錄。
（5）對照藥品生產監管法規及藥品上市許可持有人檢查要點，變更持有人引起的委托方生產質量管理體系的變化情況及變更風險自評估意見。
13、B證類持有人如何申請GMP符合性檢查？
答：未接受過GMP符合性檢查的B證類持有人首次獲批藥品注冊批件時，應與藥品生產企業（省內企業）一并提交GMP符合性現場檢查申請，也可以在進行生產現場檢查時申請二合一同步檢查；
接受過GMP符合性檢查的B證類持有人，獲批新產品后，如果藥品生產企業相應劑型已通過GMP符合性檢查，僅由B證類持有人提出GMP符合性書面檢查申請，如果藥品生產企業相應劑型未通過GMP符合性檢查，B證類持有人應與藥品生產企業（省內企業）一并提交GMP符合性現場檢查申請。
14、按照《藥品上市后變更管理辦法》第八條規定，僅變更持有人主體，生產場地、生產工藝等事項均未發生變更的，在持有人變更獲得批準后，“轉讓的藥品在通過藥品生產質量管理規范符合性檢查后，符合產品放行要求的，可以上市銷售。”如何落實上述要求？
答：按照《藥品上市后變更管理辦法》第八條規定及其政策解讀第五條精神，持有人主體變更后，雖然藥品生產場地、生產工藝等未發生變更，但持有人的質量管理體系以及藥品委托生產質量協議質量責任主體相應會發生變更，因此持有人變更獲得國家藥監局批準后，持有人和受托藥品生產企業，均應向省局申請GMP符合性檢查。
04
海南-藥品上市變更備案問題
1.某制劑為常年未生產品種，發生上市后變更，無變更前產品的研究資料及數據，無法對變更前后原料藥及制劑進行質量和穩定性對比，如何進行備案？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更前后不應對產品的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。質量和穩定性對比的主要目的是評估變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性，若無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；若無變更前數據或數據不符合要求，則應與原研產品或參比制劑進行對比研究。若無參比制劑，則應在充分評估產品臨床價值的基礎上，參考最新的技術要求開展研究后提交補充申請。
2.申報某變更事項的同時存在其他關聯變更，應如何處理？
答：申請人應發揮主體責任，在充分評估驗證的基礎上明確變更分類，研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行，同時建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。若關聯變更為中等變更，可分別單獨向省局申請備案，也可關聯申報，并在備案申請表中的申請事項分類（第5項）將關聯變更的事項同時勾選，一并提供相關研究資料。
3.中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣品？變更前樣品如何選擇？
答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應包括質量標準中規定的溶出度檢查介質。若產品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質中測定溶出曲線；若產品屬于BCS1類藥物，可僅進行標準介質中溶出曲線對比。
溶出度研究應對至少三批樣品進行檢測。
建議以BE批（可引用上市申報資料數據）或者國家局公布的參比制劑作為變更前樣品進行對比。
4.微小變更及備案類的變更如何與再注冊時的信息對接更新？
答：申報再注冊時，已完成相關變更申請的，提交年度報告或相關變更批準文件；申報再注冊時同時發生相關變更的，持有人應按要求進行變更研究，對研究結果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，按相關規定通過補充申請、備案或者年度報告實施各項變更。
5.《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定，變更制劑生產工藝（屬中等變更）需要提供1～3批檢驗報告，請問如何考量？
答：持有人應當發揮主體責任，在充分評估變更復雜程度和變更對產品質量影響的基礎上，進行綜合考量。若變更情形較復雜或風險較高，如變更除菌過濾過程的濾過參數且超出原批準范圍，應進行至少3批工藝驗證，并提供3批產品的檢驗報告。
6.化學藥品固體制劑生產過程中的干燥方式由烘箱干燥變為流化床干燥，屬于哪類變更？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，制劑生產過程或生產工藝發生根本性變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制劑或相反變更，生產過程干燥方法從烘箱干燥變為流化床干燥或相反變更等，屬重大變更。
7.同一注射劑生產線使用不同大小的容器（如不同規格的管制瓶），無菌工藝模擬試驗應選擇何種規格進行？
答：參考《藥品GMP指南（無菌藥品）》，在初始驗證時可以進行兩次最大規格容器和一次最小規格容器的培養基模擬灌裝試驗。在以后的周期性半年度內培養基模擬灌裝試驗可以輪換，每次挑戰一種規格。
8.變更制劑所用原料藥的供應商，內控質量標準是否需要進行相應的修訂？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更前后不應對產品的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。
持有人內控質量標準應不低于原料藥供應商的現行質量標準。若經持有人評估，現行內控質量標準適用于變更后的原料藥，則無需修訂內控標準。
若因新增原料藥供應商導致原料藥或制劑的內控質量標準發生變化，需參考相關指導原則，進行方法學確認或驗證。
9.通過一致性評價的品種，增加新的原料藥供應商，可否僅進行內部研究驗證后，按微小變更進行年度報告？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更后的原料藥若為已獲得批準的原料藥，一般按照中等變更管理。變更后的原料藥若尚未獲得批準，則應按照重大變更管理。
10.變更制劑原料藥供應商申請事項，若制劑有多個規格，是否對每個規格均進行研究？
答：參照ICHQ12相關要求，同品種多規格產品，若處方等比，可選擇有代表性的規格進行研究，并提供選擇的依據；若原輔料比例不一致，應對每個規格進行研究，或者進行充分的分析與風險評估，基于評估結果，選擇有代表性的規格進行研究。
11.化學藥品制劑增加原料藥供應商是否需要省藥檢所報告？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。未明確要求需省所抽樣或企業送樣，可以提供省所檢驗報告或自檢報告。
12.某化藥特殊劑型制劑，擬通過總混增大批量，總混前制備工藝保持不變，是否可以判定為中等變更？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產品特點和工藝復雜程度確定的，與增大批量的方法無關。
13.根據國家局相關要求修改企業質量標準時，內控標準也隨之發生改變，此類變更是否需要備案？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，質量標準的變更不應引起質控水平的降低。申請人應開展研究驗證，評估標準的改變是否影響產品的質量控制水平。若未降低產品的質量控制水平，可考慮參照變更制劑生產工藝中的“變更質控標準（包括原料藥內控標準/制劑中間體內控標準或生產過程控制）的分析方法，但不降低制劑的質量控制水平”情形，開展相關研究驗證工作后向省局備案。
14.某化學藥品的注冊批件中有附條件審批的內容，要求對質量標準進行完善（如要求對基因毒性雜質進行研究控制）。企業進行了相關研究，可否按照變更注冊標準中新增檢驗項目進行備案？
答：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，注冊標準的中等變更包括新增檢驗項目，但該變更不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。若注冊批件中要求對質量標準進行完善，申請人應在充分研究后提交補充申請。
15.某產品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？
答：不需要。根據化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求，需同時提供修訂后的說明書和包裝標簽樣稿及修訂說明，建議在備案表中備案的內容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規定修訂，無需重復備案。
16.企業申請生產場地變更，是否需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？已經完成備案，未同時寫明變更后說明書、標簽的，如何處理？
答：備案類變更申報資料中涉及修訂后說明書和標簽變更的，若已提交變更后文件及修訂說明，無需重復備案。建議在備案表中備案的內容（第20項）項下說明說明書和包裝標簽按規定修訂。原備案時未注明的，可按微小變更管理。
17.藥品上市許可持有人主體變更（實際生產地址未發生變更），應先向國家局藥品審評中心報補充申請還是先向省局申請增加相應生產范圍的《藥品生產許可證》？
答：根據《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，持有人應在取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》后向國家局藥品審評中心提出持有人變更申請。
18.集團內某制劑品種計劃申報持有人變更，持有人變更后再申報生產場地變更，請問生產場地變更的研究驗證（如產品生產及穩定性研究）是否可以在申報持有人變更的過程中開展？
答：制劑生產場地變更的樣品生產等變更研究工作可以與持有人變更研究同步開展，持有人應按照相關技術要求完成研究驗證工作，在持有人變更后申報生產場地變更備案。
19.某生產企業接受某品種的委托生產，具備相應的生產線但無生產許可范圍，且受托的車間未接受過GMP符合性檢查，是否可以同時申請辦理以上項目？
答：企業可以同時申請辦理新增《生產生產許可證》生產范圍和GMP符合性檢查。
20.企業根據國家局有關要求收集的不良反應，申報“補充完善國內生產藥品說明書安全性信息”是否可以報省局備案？
答：根據《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》，修訂不良反應，如增加或刪減不良反應信息，修訂已知不良反應的發生頻率等按重大變更B類管理，應向國家藥品監督管理局藥品審評中心提出補充申請。
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