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    免疫系統可以是一個對抗癌癥的強大武器，但如何控制它仍是研究人員需要努力解決的問題。本篇介紹如何利用人體自身免疫系統進行癌癥治療。

    第一個腫瘤是一個小型黑色素瘤，長在馬克•戈爾曼（MarkGorman）脖子左側上。醫生將它切除了，并向戈爾曼保證，癌癥已經治好了。

    但八年之后，在一次例行體檢中，醫生看著戈爾曼的腹部，皺起了眉頭，問他是不是一個酒鬼。黑色素瘤已經擴散到戈爾曼的肝臟，纏繞在下腔靜脈中，形成一個不能通過手術切除的危險腫瘤。

    通常確診患有晚期黑色素瘤的人只能活六到十個月。已經49歲的戈爾曼，沒有聽從醫生建議去安排他的后事。當他的妹妹告訴他有一種叫白細胞介素-2（IL-2）的藥物，被科羅拉多州的醫院用在抗黑色素瘤的化療上時，他離開他的家鄉，想碰碰運氣。

    IL-2，是一種被稱為T細胞免疫應答的白細胞產生的蛋白質。服用高劑量的IL-2會使T細胞加速成熟，這讓它們更容易識別并攻擊癌細胞。戈爾曼的癌癥被治好了，15年都沒有復發的跡象。“醫生說我的免疫系統非常靈敏，”他說“但我只知道，我很幸運。”

    延續戈爾曼生命的藥物，是首個通過美國食品和藥物管理局(FDA)批準的藥物，這種治療方式被稱為免疫治療技術。1992年批準后，研究人員和制藥公司多年以來一直努力開發新免疫療法，希望戈爾曼式的奇跡能夠再次發生，但是數十年來都未能如愿。

    現在潮流似乎正在逆轉。在過去的五年里，臨床試驗顯示，新一代的方法有望治療幾種不能被常規手法治療的癌癥。一些分析人士預測，在接下來的十年里，免疫療法將用于60%晚期癌癥的患者，并將形成一個350億美元的市場。“這很瘋狂，”JounceTherapeutics的首席執行官卡里•菲費爾（CaryPfeffer）說，“這一領域已經很擁擠了。這是太瘋狂了。”

    但早期的藥物使用經驗提醒許多研究者和臨床醫生要小心謹慎。盡管有奇跡的產生，但是使用IL-2后完全緩解的只有大約6%的黑色素瘤患者，多達2%患者死去。研究人員正競相尋找方法來提高接受免疫治療的病人的數量和減少危險的副作用。“好消息，同時也是壞消息，人體的免疫系統非常強大。”Jounce的首席醫療官羅伯特•珀說。

    挫敗

    癌癥免疫治療始于1891年，紐約外科醫生名威廉姆•科利（WilliamColey）將細菌注入病人的腫瘤，希望引發也會攻擊腫瘤的免疫反應的感染。前人有提到感染后癌癥緩解的現象，科利渴望知道這種治療性力量。

    這一點也不簡單。腫瘤有許多防御抗癌免疫系統的武器：T細胞的功能是找出并消滅有問題的細胞，但癌細胞會偽裝自己，使T細胞很難找到他們。腫瘤也抵擋表達蛋白質的免疫攻擊，抑制周圍的環境中的T細胞。

    幾十年來，研究人員追尋對付癌細胞的疫苗。但是那些努力大多失敗了：FDA唯一批準的治療癌癥疫苗是一個復雜且昂貴的前列腺癌療法。它的好處倍受爭議。

    2011年，這個領域出現了一個新拐點，FDA批準一種新的免疫治療（immunotherapeutic）藥物。Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。Yervoy（Ipilimumab的商品名）的作用機制可能是幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑色素瘤癌細胞。

    與IL-2一樣，Yervoy可以帶來持續的免疫反應。詹姆斯•埃里森（JamesAllison）說，一些參與最初試驗的患者已經緩解了13年。但這些奇跡只發生在一小部分（大約8%）的病人身上。雖然Yervoy可以喚醒T細胞來對抗癌癥，但是有時也會攻擊健康組織。在最大的540人的試驗中，多達15%的人有嚴重的副作用，七例致死。蘇珊娜•托帕利安（SuzanneTopalian）說，一些腫瘤學家傾向于不用藥物治療。

    盡管如此，Yervoy方面研制出檢查點抑制劑，一種抑制檢查點蛋白質的藥物。這促使研究人員尋找其他潛在的靶蛋白。批準Yervoy的時候，有些研究人員已經開始關注PD-1，某些癌癥用這種檢查點蛋白來關閉腫瘤的周圍的T細胞方陣。

    早期的臨床試驗證實，與CTLA-4不同，PD-1直接與腫瘤細胞相互作，其抑制劑有可能更有力，而且毒性更低。由紐約的Bristol-MyersSquibb公司研發的，PD-1抑制劑nivolumab能使晚期黑色素瘤患者的腫瘤縮小至28%。FDA預計在2015年初決定是否批準它，或者更早。

    雖然有一些副作用，但新藥物的毒性比Yervoy低。有些人甚至沒注意到有任何不妥。“許多病人說：‘醫生，你給了我什么嗎？’”曾參與PD-1抑制劑試驗的黑色素瘤專家，安東尼•里巴斯（AntoniRibas）說，“等腫瘤開始消失，他們才知道。”

    研究人員想要進一步推動免疫療法。“我們希望響應率高于我們目前所擁有的，”邁克爾•波斯托（MichaelPostow）說。其他檢查點蛋白質的抑制劑漸漸進入臨床試驗，臨床醫生有一天可以通過患者自身的癌細胞所表達的蛋白質來匹配最佳的抑制劑。

    對于其他病人，放在第一位的挑戰可能是在吸引T細胞對抗腫瘤。Genentech公司的免疫療法的發展負責人，丹尼爾•陳（DanielChen）說，PD-1抑制劑不做到這一點，他們只是除去了積累在腫瘤邊緣的T細胞的束縛。“有些病人似乎沒有免疫反應，”他補充道，“那么我們需要添加一些能產生免疫反應的東西。”

    更好的結合

    波斯托說，吸引T細胞的關鍵，是用組合療法創建一個“發炎的”腫瘤。在臨床試驗中，Yervoy和PD-1抑制劑已與一系列其他的治療方法組合，旨在激活T細胞對抗癌癥。例如，輻射破裂癌細胞并釋放抗原。另一種方法，研究人員用實驗性癌癥疫苗刺激患者的免疫系統，疫苗包含由腫瘤細胞過度表達的蛋白。安東尼•馬魯西（AnthonyMarucci）：“將來，癌癥療法顯然是以聯合治療主。”

    檢查點抑制劑也可以與一種被稱為過繼性T細胞轉移的免疫治療相結合。這是一種個性化的治療，醫生分離并選擇那些對癌癥有反應的病人的T細胞。然后繁殖T細胞，用分子刺激它們，比如將IL-2注射到血液中。這種實驗方法以腫瘤免疫學家史蒂文•羅森博格（StevenRosenberg）為首展開，超過一半的晚期黑色素瘤患者縮小腫瘤，20%的患者已完全緩解。

    一種更加新的T細胞轉移新形式將會普及到其他癌癥。由工程提取的T細胞，表達一種稱為嵌合抗原受體的人工腫瘤靶向受體。（見圖：免疫增強）

    但技術上的挑戰限制了T細胞轉移療法的推廣。目前為止，只有極少數的學術醫療中心能進行細胞轉移療法。“初步看來，我們被黑色素瘤患者包圍，”羅森伯格說。“但我們不可能治愈所有病人。”

    根據初期的試驗，研究人員簡化且標準化了試驗方案。再加上治療白血病的顯著成績，吸引了行業的投資者的目光。位于瑞士巴塞爾Novartis公司買了一個新澤西州的設施，處理從美國各地的患者中提取的T細胞。該設施將是公司計劃擴大其臨床試驗的關鍵。規模較小的公司也紛紛效仿。2015年初，KitePharmaceuticals公司希望推出一種淋巴瘤的過繼性T細胞轉移多中心試驗，該種淋巴瘤在5年內殺死了大約37%的患者。

    真正的目標

    過繼性T細胞轉移的另一個重大挑戰是擴大其范圍，要求發現新的分子靶點，引導T細胞對抗特定的腫瘤類型，同時保留健康細胞。該方法適用于白血病和其他影響B細胞或另一類的白血細胞的癌癥，因為研究人員可以設計出靶CD19的蛋白質的T細胞，但這僅在B細胞上適用。雖然消除癌變的細胞的同時也消除健康的B細胞，但副作用相對容易忍受。但要在固體瘤上找到類似的靶很難，因為它比液體腫瘤更不均勻的。“這是一個主要的限制條件，”里巴斯說。“我們很高興發現CD19，但目前還不清楚下一個靶是什么。”

    研究人員挖掘基因表達數據庫企圖找到最佳候選。但激發免疫反應的特異性蛋白可能很危險：幾年前，四例患者死于工程T細胞的一系列試驗中，這類T細胞會攻擊表達MAGE-A3蛋白質的細胞。這種蛋白質只在胚胎和成人的某些癌細胞中表達，這似乎是一個理想的目標。但研究人員后來得知T細胞也攻擊存在于心臟和大腦的類似的蛋白質。“這些T細胞是職業殺手，”阿里•貝爾德固倫（ArieBelldegrun）說。“即使目標物微量存在于正常細胞，這些超級殺手會發現這些細胞并摧毀它們。”

    ImmunoCore公司，開發新的生物信息學方法，尋找任何可能的跡象來表明靶細胞可以在正常組織中的表達。ImmunoCore公司也開始用三維細胞培養做最初的安全測試，更好地模擬細胞在體的生長自然環境。這種方法集合了各種癌癥20多個潛在目標。MichelSadelain希望工程T細胞靶向兩種蛋白質，這兩種蛋白質都必須在摧毀它T細胞上表達。他說，一個健康的細胞的表面會有兩個靶的機會微乎其微。

    找到更多的靶就可以達成更多類型的癌癥免疫療法。到目前為止，研究人員專注于黑色素瘤和腎癌的免疫療法，因為在早期的試驗中它們效果最好，最明顯。

    Rosenberg說,他正從事11起臨床試驗的研究，測試針對多種癌癥的過繼性T細胞療法，包括尤其致命的和罕見的間皮瘤。2012年，當結果表明，檢查點抑制劑nivolumab將某些類型的肺癌晚期腫瘤縮小至18%時，癌癥免疫療法打開更廣泛的應用大門。因為肺癌是世界上最普遍的形式的癌癥，研究結果帶來了希望，免疫療法可能在癌癥死亡上做出巨大貢獻。

    匹茲堡賓夕法尼亞大學的癌癥研究人員，麗莎•巴特菲爾德（LisaButterfield）說，對于包括肝癌在內的某些癌癥，免疫治療方法仍是一項挑戰。肝臟處理血液中的病原體和抗原，而免疫系統小心地控制，以避免靶單個的正常細胞的反應。乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌也十分擅長抑制免疫細胞。聯合治療可能會提供一種方式，繞過這些限制。

    聯合療法可能癌癥疫苗概念的救命稻草。癌癥研究員WillemOverwijk說，盡管疫苗測試到目前為止表現糟糕，他們可能會與其他免疫療法協同作用。

    經歷這么多年的失敗，振奮人心的免疫治療令已經很多癌癥研究人員和患病家庭驚訝。從自身顯著回復以來，戈爾曼一次又一次地挺過了癌癥的侵襲。幾年前，他得到Yervoy，癌癥終于完全的緩解。

    現在，戈爾曼每兩年掃描一次，檢查是否有新的腫瘤。今年2月可能是下一個安排的掃描時間，他也不確定，因為他已經不再擔心癌癥是否會復發了。“我現在非常冷靜，”他說。“我的免疫系統已經能夠控制它了。”