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2019年10月，因發現了對人類以及大多數動物生存而言至關重要的“氧感知通路”，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授以及Gregg L. Semenza教授獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。他們的發現為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

來源：The Nobel Prize官網

基于此，今年夏天有兩款相關產品相繼獲得了監管機構的綠燈：8月13日，默沙東的HIF2α抑制劑belzutifan獲美國FDA批準，這是第一種治療希佩爾-林道綜合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL 綜合征）的藥物。而FibroGen的HIF-PH抑制劑roxadustat（羅沙司他 ）雖遭FDA拒絕，但EMA在8月19日批準它用于治療與慢性腎病相關的貧血。

那么，從獲得諾獎的科學突破到造福患者的創新療法，這中間到底經歷了怎樣的路程呢？近期，Nature Reviews Drug Discovery采訪了William G. Kaelin教授，為大家分享基于氧感知通路開發療法的經驗之談。


來源：Nature Reviews Drug Discovery

從靶點發現到藥物開發

眾所周知，對地球上的生物體來說，氧氣非常重要。然而，長期以來人們對細胞如何適應氧氣水平的變化知之甚少。例如，對缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素（EPO）水平的升高，這會導致紅細胞生成增加。EPO控制紅細胞生成的重要性在上世紀初就已為人所知，但這一過程本身是如何由氧氣控制的仍然是個謎。

上世紀90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授探索了這一現象背后的機制，他們發現一段特殊的DNA序列似乎與缺氧引起的基因激活有關。后續研究表明，這段序列在細胞內調控了一種可以控制 EPO表達水平的“開關”——缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)。但HIF的功能遠不止開關那么簡單。

HIF由HIF-1α與HIF-1β組合而成。在缺氧的環境下，HIF-1能夠結合并激活許多哺乳動物細胞內涉及代謝調節、血管新生、胚胎發育、免疫和腫瘤等過程的特定基因。而在富氧環境中，這一蛋白又會被降解。

那么推動 HIF-1 破壞的原因是什么？答案來自一個意想不到的方向。

大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因調控的同時，腫瘤學家William Kaelin 正在研究一種遺傳綜合征，即VHL 綜合征，其特征是形成大量血管化腫瘤。這種遺傳性疾病導致遺傳VHL突變的家庭患某些癌癥的風險顯著增加。

Kaelin的研究表明VHL基因編碼一種蛋白質，可以防止癌癥的發生。缺乏功能性VHL基因的癌細胞表達異常高水平的低氧調控基因；但當VHL基因重新導入癌細胞時，正常水平得以恢復。這是一條重要線索，表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應的控制。后來，多個研究小組逐漸還原了整個過程——原來HIF-1α與VHL的結合需要氧原子的參與。在富氧的環境下，VHL 會結合 HIF-1α，并指導后者的泛素化降解。反之，在缺氧情況下，HIF-1α無法被降解。對這一氧感知信號通路的澄清也讓Kaelin教授最終獲得了諾貝爾獎。



當氧氣水平較低（缺氧）時，HIF-1α受到保護免于被降解，積聚在細胞核內，并與HIF-1β亞基又稱芳香烴受體核轉運子（ARNT）結合，并與低氧調控基因中的特定DNA序列（HRE）結合（1）。在正常氧氣水平下，HIF-1α被蛋白酶體迅速降解（2）。氧氣通過向HIF-1α添加羥基（OH）來調節降解過程（3）。VHL蛋白隨后可識別并與HIF-1α形成復合物，導致其以氧依賴性方式降解（4）。（來源：諾獎官網）

不過，回到癌癥治療，Kaelin教授的團隊發現缺乏VHL蛋白的細胞會積累高水平的HIF-1和HIF-2，而HIF的“失控”會有助于腫瘤生長，但這還沒有被正式證明。所以在2002–2003年，他們又做了所謂的必要性和充分性實驗，以真正確定HIF是否在VHL缺陷型腎癌中起到了因果作用。出乎意料的是，真正的罪魁禍首是HIF-2，而不是被研究得更多的HIF-1。這讓HIF-2成為抗癌療法開發的重要靶點。

當然，傳統觀點認為，由于HIF2是一種DNA結合轉錄因子，因此該靶點被認為是不可成藥的。多年來，Kaelin教授團隊一直希望能夠對HIF所調控的分子（如VEGF）進行下游干預。這個策略取得了一定的成功。

更可喜的是，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Richard K. Bruick和Kevin H. Gardner博士帶來了好消息——他們在HIF-2α蛋白上發現了一個可成藥的“口袋”。基于這一研究而誕生的Peloton Therapeutics通過高通量篩選，最終發現了候選小分子療法PT2385和PT2977，并且把它們推進到臨床開發階段。2019年，默沙東以約22億美元收購Peloton，其中小分子HIF-2α抑制劑PT2977是Peloton吸引默沙東的一款核心在研產品，該候選產品即今年獲得美國FDA批準的belzutifan。


PT2977作用機制（圖片來源：Peloton公司官網）

而從最初發現編碼HIF-2α到belzutifan上市，已過去了20多年。

Belzutifan和Roxadustat的未來

目前，Belzutifan已獲批治療腎細胞癌和VHL綜合征。在Kaelin教授看來，在通過標準治療失敗的腎癌患者中，belzutifan的II期數據非常有希望，并且該藥物已推進到III期。他認為腎癌的最終控制可能需要3–4種具有不同作用機制的藥物的組合，并希望能夠將belzutifan推向前線，最終與其它療法聯用以治療腎細胞癌患者。

Kaelin教授還提到，關于聯合用藥有個基本原則，即需要相對特異、有效且能很好地協同作用的藥物。Belzutifan比目前在腫瘤學中使用的許多激酶抑制劑更有針對性。因此，可能在組合療法有所作為。

對于今年8月剛在在歐盟獲得批準，但未在美國獲批的另一款基于氧感知通路開發的藥物——Fibrogen公司的roxadustat（HIF-PH抑制劑，通過穩定HIF來驅動紅細胞生成），Kaelin教授表示，盡管有跡象表明，在接受治療的患者中血栓形成輕微增加，尤其是那些血紅蛋白糾正相對較快的患者。但如果開始時降低劑量，然后緩慢增加劑量，也許可以擺脫這種風險。包括日本和中國在內的許多國家的監管機構都看到了這些數據，并對收益大于風險感到滿意。就美國而言，或許還有另一項研究。

氧感知領域的其他治療機會

在HIF穩定劑方面，有可靠的臨床前數據支持這些藥物治療缺血性疾病，如心臟病發作和中風。但這只是猜測。

而對于HIF2拮抗劑，科學家們已經研究了一點腎癌。還有一些其他腫瘤，例如副神經節瘤，是可以期待的。

還有一些有趣的數據（主要是在嚙齒動物身上）表明HIF2抑制劑可能對肺動脈高壓有幫助，或許可以預防肺動脈高壓的發展。不過對于已經確診的患者，其效果還不太清楚，也許已經太晚了。

對年輕科學家的建議

最后，Kaelin教授表示他非常幸運參與了一項發現并驗證靶點的工作，但這不該是科學家們刻意為之的事。研究成果的轉化是在充分理解了某件事，知道現在能做什么時自然發生的。

Kaelin教授還對年輕科學家選擇研究重點給出了建議。他回憶起自己開始在David Livingston實驗室研究RB1基因時，有20 000個基因可供研究，“所以為什么不研究一種在某些癌癥中頻繁突變的基因呢？因為這表明它至少對那些癌癥很重要。”他表示：“遺傳學驗證過的靶點通常優于尚未被驗證的靶點。”

參考資料：
1# The Nobel Prize-winning path from oxygen sensing research to newdrugs (來源：Nature Reviews Drug Discovery)
2# William G. Kaelin, MD, of Dana-Farber Cancer Institute wins 2019 Nobel Prize（來源：Dana-Farber Cancer Institute官網）
3# Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019（來源：諾貝爾獎官網）
4# 國際藥訊 | FDA批準belzutifan用于VHL綜合征相關的癌癥（中國食品藥品網）