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近10年，美國通過505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發主力。與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監督管理局發布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對化學藥品注冊分類進行改革，將“新藥”分為1類新藥（創新藥）和2類新藥（改良型新藥）。

其中，改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進行優化，它的研發難度介于源頭創新藥和一般仿制藥之間。在仿制藥競爭越來越激烈，而全球新藥研發失敗率越來越高，開發新靶點的NME藥物越來越難的情況下，改良型新藥正在成為越來越多企業的優勢選擇。


2017-2021年CDE受理2類新藥數量（按受理號計）
數據來源：藥智數據

但這并不意味著成功開發改良型新藥是一件容易的事情。我國改良型新藥市場競爭格局如何？該如何立項？在改良型新藥現有知識產權保護力量不夠的情況下，我們在立項時怎么建立知識產權保護策略？

9月18日－19日，專家云集的“2021大健康產業高質量發展大會暨第六屆中國醫藥研發•創新峰會（PDI）”在重慶隆重召開。會上，在太極醫藥研究院副院長鄭飛鳴主持下，六位專家圍繞“改良型新藥研發關鍵技術探討”進行對話。


主 持 人∶鄭飛鳴，太極醫藥研究院副院長
對話嘉賓∶（左二起）
張建祥：教授、陸軍軍醫大學藥學與檢驗醫學系藥劑學教研室教授、博士生導師
陳 洪：博士、成都苑東生物制藥股份有限公司副總經理、研發中心總經理
劉中衛：博士、康洲醫藥大數據研究院副院長
曹 原：重慶潤生藥業有限公司CEO
陳 彪：高級工程師、四川科倫藥業股份有限公司固體制劑總監、四川科倫安岳分公司總工程師
劉 勇：博睿數科副總經理

從“follow”到創新，我們還需要考慮哪些問題？

張建祥教授指出：國內很多制劑“一直在follow ，但從未超越”。例如，乳酸類的輔料，雖然很早就已合成出來，但把它推向新型制劑領域，尤其緩控釋領域最早是由美國一些公司介入，然后歐洲、日本跟進。而國內往往是在國外有產品上市了，而且效益不錯，才會慢慢去跟進，慢好幾個節拍。

此外，原料也是需要考慮的一個問題，即便是大家熟知的藥用輔料，但在大規模生產、工藝控制、質量控制等方面也可能存在問題。另外，新制劑開發的成本也是企業要考慮的一個問題，如果成本過高，很多公司一般也不愿意介入，導致我國新的制劑方面總是慢人一步。張建祥教授認為，“在如今國家大力鼓勵創新的時候，如果能有一些企業做原創性的制劑，尤其是基于新的制劑技術或者新的藥用輔料做一些工作，是一個不錯的方向。”

劉中衛博士認為，“改良型創新藥的本質特征是一個同，一個異。所謂的“同”就是采取已經被證明了的部分，所謂的“異”就是差異化的決策。想要做到“異”，思維方式首先得不同。”“現在最多的一個問題是follow，為什么會出現這種問題？一是大多數立項思維都是基于工業藥理學的思維，但是真正創新應該是從臨床源頭開始尋找差異化，因為我們的藥只是臨床解決方案的一部分。二是工業化體系問題，我國目前的工業化體系還不夠精良，很多地方沒有做精做透。隨著環境的改善，以及我們思維方式的改變，改良型創新藥的前進一定會變成我們最重要的醫藥創新方向。”

陳彪總監提出，改良型創新藥除開創新的因素以外，還與工程學、材料學等很多學科相關，同時可能還涉及到要同步開發工藝設備。改良型創新制劑在工業化層面，我們要考慮跟企業的整體設備、生產技術的關系。

此外，隨著集采不斷推進，企業不得不考慮成本問題。陳彪總監指出：“除非你是做別人沒有的，只要是別人也能做出來的東西，按照國家的政策都會進入集采。進入集采拼的就是成本、質量穩定性，在研發的時候就要考慮穩定生產的成本有沒有優勢。”

2類新藥如何立項，才能開發出優秀的產品？

從藥物研發廣義的角度，做改良型創新藥可以說是中國現階段一個比較好的選擇，因為大部分改良型創新藥是從藥學入手，而我國藥學研究處于較高水平 ，無論是原料藥還是制劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創新藥非常少，企業應該如何立項，找到好的項目？

陳洪博士認為，“我們做東西不在于多，在于精，根據一個產品可以開發出一系列產品。在505(b)(2)立項的時候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據自己的能力，找準一個點，做大、做深、做全，從一點做到一條線、一個面，把細分的領域、細分的技術、細分的平臺做好做尖就行了。”

“立項時，很多人完全是從市場的角度來考慮的”，劉勇總經理認為，“從臨床價值來考慮是一個非常好的點。改良型新藥開發要關注臨床優勢，包括更好的療效、安全性、依從性等。”

曹原總經理認為，創新經常是被動的創新，沒有壓力不會創新。他認為，做一個仿制藥未必比做505(b)(2)藥簡單，立項的一個核心是要去做差異化，需要根據不同的產品、不同的公司、不同的背景，作出不同的選擇。在某些市場仿制藥很難出來的時候，可以做差異化的改良型新藥；在別人只能做505(b)(2)新藥的時候，可以選擇做505（j）（即仿制藥）。核心的一點是選擇被仿的產品本來市場價值就很高。

改良型新藥如何筑造知識產權保護城墻？

目前，我國改良型新藥尚處于起步階段，在法規上還有許多未完善的地方。例如，在老藥新用中，針對新適應癥來講國家還缺乏一些相應的保護措施。在這種情況下，企業做改良型創新是否值得？應如何建立知識產權保護策略？

陳洪博士指出：在國外，如果做了臨床，有市場獨占期來保護申請者的權益。在中國，新的專利法也有這方面的考量，這方面的制度還在慢慢完善，在向美國、歐盟等國家的制度看齊，以提升國內創新能力。當然，也可以采取一些其他措施來實現專利保護，例如，對于化合物專利已過期的老藥，可以做結構微改動，申請新專利等。

劉中衛博士認為，首先，由于我們在轉型期，法律法規有一個完善的過程，我們的立項要有前瞻性，如果發現了有價值的東西，不能說因為這個東西不完美就停在這里。為什么？因為立項考慮的是未來幾年要做的事，有時候必須得冒一點險。其次，還要看新適應癥本身的價值，假如這個新的適應癥不是通過查材料，而是通過臨床中發現的，也可以采取一些策略性方式來保障權益。

最后，鄭飛鳴院長總結道：“不管是創新藥還是改良型新藥，都是要以臨床價值為導向。不管是幾類藥，只要能解決臨床問題就是好藥。”